岩田 仲生

アセナピン(商品名:シクレスト)は、本邦初となる舌下錠の非定型抗精神病薬である。アセナピンは幅広い受容体に高い親和性を有し、多元受容体作用抗精神病薬(multi-acting receptor targeted antipsychotics:MARTA)に属するが、従来のMARTAとは異なる薬理学的特徴を有し、D2受容体への親和性は比較的高く、ムスカリン受容体への親和性は極めて低い。また、アセナピンは急性期統合失調症患者の興奮に対する速やかな効果が期待できるが、一方で、口の感覚鈍麻といった舌下錠に特有の副作用に注意が必要である。さらに、最新の系統的レビューとネットワークメタ解析によると、アセナピンは急性期統合失調症患者に対して、益と害のバランスの良い薬の1つであることが示されている。舌下錠という新しい剤型は、統合失調症の薬物治療における新たな治療選択肢となるかもしれない。(著者抄録)

統合失調症は有病率が約1%のありふれた疾患(コモンディジーズ)であり、遺伝的要因の関与が大きいこと(遺伝率約80%)が以前から指摘されている。ただし、1990年代に普及した連鎖解析や候補遺伝子の関連解析では、目立だった結果は得られなかった。しかし、2000年代後半に普及した全ゲノム関連解析(GWAS:Genome Wide Association Study)という方法論は革命的な結果をもたらし、統合失調症を含めた精神疾患でも多くの疾患感受性遺伝子が同定されるようになった。GWASでは数10万から100万以上という膨大な一塩基多型(SNP:Single Nucleotide Polymorphism)を網羅的に解析することが可能となり、100を超える遺伝領域が有意と報告されている。しかし、その一つ一つに焦点を当てるとその効果量は小さく、それら「小さい効果量の感受性SNP」の集合体が相加的に作用し、発症に寄与するPolygenic modelという仮説が一定の支持を集めている。本稿では統合失調症のゲノム研究、特にSNPやコピー数変異(CNV:Copy Number Variant)についての説明や現時点での研究成果を概説する。さらに多遺伝子リスクスコア(PRS:polygenic risk score)などのゲノム研究の臨床応用や今後の展望についても紹介する。(著者抄録)

Clozapineは治療抵抗性統合失調症に対して適応がある唯一の薬剤である。しかし、clozapine誘発性無顆粒球症が1%程度の頻度で認められるために、使用頻度は低い。より安全に使用できるように副作用に対する薬理遺伝学・ゲノム学的研究はなされ、遺伝的リスクの同定は進んでいるが、感度が低いために、ゲノムバイオマーカーとして無顆粒球症の発症リスクを事前に推定し、完全に防ぐことが難しいこともわかっている。しかし費用対効果分析の視点を用いることで、これらの遺伝的リスクを用いた遺伝子検査が、患者のリスクを事前に見積もり、そして患者を層別化することで、臨床に役立つ可能性も十分有り得ることがわかった。遺伝子検査を用いることで、clozapineの安全性が向上し、患者と精神科医が安心してclozapineを使用できるようになり、治療抵抗性統合失調症患者の症状改善に繋がる。(著者抄録)

近年、全ゲノム関連解析(GWAS)では数千〜数十万人という大規模なサンプルと数十万のsingle nucleotide polymorphisms(SNP)データを用いることにより、多くの疾患の疾患感受性遺伝子の同定に成功している。精神疾患においてもGWASにより疾患感受性遺伝子の同定がなされており、特に統合失調症、双極性障害、うつ病において大きな成功を収めている。さらに、GAWSから得られたデータに基づいて算出されるpolygenic risk score(PRS)が、疾患の発症予測や薬剤の選択に役立つ可能性が示されている。本稿ではPRSが精神疾患の診断や薬物療法などの治療の選択に寄与するのかについて検討し、その課題と展望について述べる。(著者抄録)

現代の医療現場では、医師は科学的根拠に基づいた医療(evidence-based medicine:EBM)を実践することが求められている。特に精神科医療において、科学的根拠に基づいた精神科医療(evidence-based mental health:EBMH)が注目されており、個々の患者の病状や合併症、患者の価値観や社会的要因も取り入れ、患者と共に診療方針を決定することが求められている(shared decision making:SDM)。本稿では、最もエビデンスレベルが高い研究手法であるシステマティックレビューとメタアナリシスの意義や研究手順について述べ、具体的に2019年にHahnらが報告したネットワークメタアナリシスの論文を用いて、連続変数および二値変数のアウトカムの見方を解説する。また、効果量や異質性などのメタアナリシスの結果を理解する上で必要な専門用語や、近年報告数が増えてきているアンブレラレビューについて解説する。(著者抄録)

背景:ボルチオキセチン(商品名:トリンテリックス)は、2019年9月に国内承認を得た新規抗うつ薬である。目的:海外で行われた臨床試験も包括した系統的レビューとメタ解析のエビデンスを基に、成人大うつ病性障害に対するボルチオキセチンの「急性期治療における有効性と忍容性」「身体症状に対する有効性」および「最適な投与量」を検討する。結果:ボルチオキセチンは、急性期うつ症状やそれに合併した身体症状に対する有効性を認めた。しかしながら、そのエビデンスレベルは低かった。急性期治療におけるボルチオキセチンの忍容性はプラセボに勝ったが、一部の新規抗うつ薬には劣っていた。また、忍容性不良は用量依存的であった。結論:ボルチオキセチンは大うつ病性障害に対する第1選択薬の1つと考えられるかもしれない。20mg/日へ増量した際は、副作用に注意が必要である。(著者抄録)

＜Key Point＞・(1)系統的レビューとメタ解析はもっともエビデンスレベルが高い研究手法である・(2)エキスパートコンセンサスガイドラインは(1)で対応できない場合に参考となる・実臨床では(1)と(2)を柔軟に組み合わせて治療方針を決定する(著者抄録)

RATIONALE: What is the difference between aripiprazole and brexpiprazole? OBJECTIVES: This systematic review, network meta-analysis of randomized trials evaluated the efficacy and safety/tolerability of aripiprazole and brexpiprazole for treating acute schizophrenia. METHODS: We searched Scopus, MEDLINE, and Cochrane Library from inception until May 22, 2019. The response rate was set as the primary outcome. Other outcomes were discontinuation rate and incidence of individual adverse events. The risk ratio (RR) and 95% credible interval (95%CrI) were calculated. RESULTS: Fourteen studies were identified (n = 3925). Response rates of both aripiprazole and brexpiprazole were superior to that of the placebo (RR [95%CrI]: aripiprazole = 0.84 [0.78, 0.92], brexpiprazole = 0.84 [0.77, 0.92]). Aripiprazole and brexpiprazole were associated with a lower incidence of all-cause discontinuation (0.80 [0.71, 0.89], 0.83 [0.72, 0.95]), adverse events (0.67 [0.47, 0.97], 0.64 [0.46, 0.94]), and inefficacy (0.56 [0.40, 0.77], 0.68 [0.48, 0.99]) compared with the placebo. Although brexpiprazole was associated with a lower incidence of schizophrenia as an adverse event compared with the placebo (0.57 [0.37, 0.85]), aripiprazole and brexpiprazole were associated with a higher incidence of weight gain compared with the placebo (2.12 [1.28, 3.68], 2.14 [1.35, 3.42]). No significant differences were found in other individual adverse events, such as somnolence, akathisia, extrapyramidal symptoms, and dizziness between aripiprazole or brexpiprazole and placebo. Any outcome between aripiprazole and brexpiprazole were not different. CONCLUSIONS: Differences in short-term efficacy and safety for acute schizophrenia were not apparent between aripiprazole and brexpiprazole. Future studies are warranted to evaluate whether there are differences in the long-term outcome between treatments.

INTRODUCTION: The use of the blonanserin patch (BLO-P) for schizophrenia treatment was approved in Japan in 2019. This systematic review of trials in Japan assessed the efficacy and safety profile of BLO-P compared with other antipsychotics. METHODS: The systematic review included 6-week, double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trials in Japan that included patients with acute schizophrenia. Pooled data for patients receiving BLO-P 40 and 80 mg/day (BLO-P40+80) were compared with pooled data for patients receiving asenapine 10 and 20 mg/day (ASE10+20) and data for those receiving brexpiprazole 2 mg/day (BRE2) and paliperidone extended-release 6 mg/day (PAL-ER6). RESULTS: All the investigated treatments were superior to placebo in reducing the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score; the Hedges' g values (95% confidence interval) for BLO-P40+80, ASE10+20, BRE2, and PAL-ER6 were-0.40 (-0.58,-0.22),-0.61 (-0.79,-0.42),-0.33 (-0.60,-0.07), and-0.69 (-0.93,-0.45), respectively. There were differences among the antipsychotics in the incidence of various individual adverse events. DISCUSSION: BLO-P40+80 may have a good efficacy/safety/tolerability profile for the treatment of patients with acute schizophrenia.

急性増悪統合失調症患者を対象に、経皮吸収型blonanserinテープ製剤(BNSテープ)1日1回貼付の有効性、安全性を検討した。本試験は観察期、二重盲検期(6週間)、非盲検継続期(日本:52週間、日本以外:28週間)で構成したが、本論文は非盲検継続期の結果をまとめたものである。有効性はPANSS合計スコアのベースラインからの変化量とし、安全性は有害事象と各種検査で確認した。非盲検継続期に移行した被験者にはBNSテープが貼付された。二重盲検期に実薬あるいはプラセボを貼付された被験者の非盲検継続期ベースラインからのPANSS合計スコア変化量(OC)は、BNSテープ40mg、80mg、プラセボがそれぞれ、-18.5±16.09、-17.0±14.10、-23.1±20.73であった。安全性及び忍容性に大きな問題はなく、適用部位有害事象も一般的な皮膚の紅斑/かゆみの治療で対処可能であった。(著者抄録)

【背景】Blonanserin(BNS)は、統合失調症の治療に使用される第二世代の抗精神病薬であり、この研究は、経皮吸収型BNSテープ製剤(BNSテープ)の急性増悪統合失調症患者における有効性、安全性および薬物動態を無作為化割付け二重盲検多施設共同プラセボ対照比較第3相試験で実施した。また、本試験に引続き非盲検継続長期試験を実施したが、本論文の内容は二重盲検期の内容に限定し、非盲検継続長期試験の内容は別途、報告した。なお、本論文は[Schizophrenia Research ePublished 2019]で出版された論文を日本語翻訳した二次出版論文である。【方法】本試験では、プラセボテープ(40mg製剤と同等の外観)2枚で治療する1週間の観察期間の後に被験者をBNSテープ40mg群、80mg群またはプラセボテープ群の3群に無作為化割付け(1:1:1)し、6週間の二重盲検期の間、1日1回貼付した。主要評価項目は、PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)合計スコアのベースラインからの変化量とした。安全性評価には、二重盲検期に発生した有害事象(TEAE)を含めた。【結果】本試験は、2014年12月から2018年10月までに実施された。被験者はBNSテープ40mg群(n=196)、80mg群(n=194)またはプラセボ群(n=190)に無作為に割り付けられた。これらのうち77.2%の被験者が本試験を完了した。プラセボ群と比較して、BNSテープ群では6週間でPANSS合計スコアが有意に減少した(最小二乗平均[LSM]差対プラセボ:BNS 40mgで-5.6;95%信頼区間[CI]-9.6、-1.6;多重性調整済みp=0.007、BNS 80mgで-10.4;95%CI-14.4、-6.4;多重性調整済みp<0.001)。BNSテープの忍容性は良好であり、報告された最も一般的なTEAEは、適用部位の紅斑およびそう痒、アカシジア、振戦および不眠症であった。【結論】BNSテープは、急性統合失調症の精神症状を改善し、忍容性も良好であった。(著者抄録)

【背景】本邦においてblonanserinテープ製剤(BNSテープ)が統合失調症の薬物治療に使用できるようになった。本論文ではBNSテープの長期間貼付による安全性や有効性について、BNS経口剤との比較にも触れて報告する。なお、本論文は[CNS Drugs ePublished 2019]で出版された論文を日本語翻訳した二次出版論文である。【目的】日本人統合失調症患者でBNSテープの長期間貼付による安全性と有効性を評価する。【方法】本試験は、日本人の統合失調症患者を対象に37施設で実施した非盲検試験で、患者をコホート1又は2のいずれかに組入れた。コホート1は、BNS錠剤8〜16mg/日を6週間投与(BNS錠剤治療期)した後、BNSテープ40〜80mg/日を52週間貼付した。なお、BNSテープの初回投与量はBNS錠剤治療期の最終投与量に従って決定した。コホート2では、全ての被験者がBNSテープ40mg/日貼付から試験を開始し、40〜80mg/日を52週間貼付した。いずれのコホートもBNSテープ治療期開始時をベースラインとし、BNSテープ治療期終了後1〜2週間の追跡調査期を設定した。安全性は有害事象(AE)、錐体外路系AE[薬原性錐体外路症状評価尺度(DIEPSS)スコアの変化を含む]、皮膚(適用部位)関連AEなどの発現割合及び皮膚刺激評価、抗パーキンソン病薬の併用割合で評価した。その他、血中プロラクチン値、バイタルサイン、体重、心電図(ECG)、心電図パラメータ[補正QT(QTc)間隔など]の変化を測定し、コロンビア自殺重症度評価尺度(C-SSRS)スコアを用いた自殺念慮の可能性も評価した。有効性については、陽性・陰性症状評価尺度(PANSS)スコアの合計及びサブスケール変化量、臨床全般印象重症度評価尺度(CGI-S)スコアに加え、BNSテープの貼付期間で評価した。この他、Patient-reported outcomesとして、薬に対する構え(DAI-10)合計スコアやEuroQol-5 Dimension(EQ-5D)効用値の変化及び剤型に関する質問でも評価した。【結果】同意を取得した223名の被験者を、コホート1に117名、コホート2に106名組入れた。コホート1の117名のうち、108名がBNS錠剤治療期に入り、その後97名がBNSテープ治療期へと移行した。コホート2は、106名のうち103名がBNSテープ治療期に移行し、コホート1と2いずれもBNSテープ治療期に移行した被験者(全体で200名)全てが安全性解析対象となった。安全性解析集団200名のうち、男性は91名(45.5%)、平均年齢は43.8歳であった。投与中止例は、コホート1が40名(41.2%)、コホート2が44名(42.7%)であり、中止理由がAEであった割合はコホート1が18.6%、コホート2が11.7%、同意の撤回がコホート1で13.4%、コホート2では20.4%であった。適用部位関連AEの中止例は全体で7名であった。AEは全体で174名(87.0%)に発現し、コホート1(84.5%)とコホート2(89.3%)の間でAE発現割合に差は見られなかった。発現割合が高かったAEは鼻咽頭炎(62名、31.0%)、適用部位紅斑(45名、22.5%)、適用部位そう痒感(23名、11.5%)及びアカシジア(20名、10.0%)であった。重篤なAEは12名、13件に認められた(コホート1及び2で、それぞれ6名ずつ)。内訳は、統合失調症が6名6件、その他が6名7件(衝動制御障害、骨折、鼻出血、喘息、誤嚥性肺炎、ヘモフィルス性肺炎・肺炎の発現がそれぞれ1名ずつ)であった。全体の錐体外路系AEと適用部位関連AEはそれぞれ51名(25.5%)及び83名(41.5%)に発現したが、重篤なものはなかった。最終評価時(LOCF)のDIEPSS合計スコアのベースラインからの変化量(SD)は-0.1(1.55)であり、大きな変化はなかった。また、コホート1と2で抗パーキンソン病薬が併用された割合は、33.0%(32/97名)及び22.3%(23/103名)であった。適用部位関連AEの多くは試験期間の早期に発現し、外用薬で適切に対処可能であった。ベースラインでのC-SSRS評価項目について、全ての自殺念慮項目に「いいえ」と回答したのは129名、全ての自殺行動項目に「いいえ」と回答したのは172名であった。その後、BNSテープ治療期に何らかの自殺念慮があった被験者は10.1%(13/129名)、何らかの自殺行動があった被験者は0.6%(1/172名)と評価された。血中プロラクチン値、バイタルサイン、体重、ECG所見/パラメータなどの臨床検査では、臨床的に問題となる程度のベースラインからの変化は認められなかった。最終評価時(LOCF)の体重の変化量(SD)は、コホート1及び2でそれぞれ、-0.04(4.561)kg及び-0.67(6.841)kgであった。最終評価時(LOCF)のPANSS合計スコアのベースラインからの変化量(SD)は、コホート1で-0.1(11.6)、コホート2で-3.4(15.3)であった。コホート1でBNS錠剤治療期からBNSテープ治療期へ移行した後もPANSSスコアは悪化せずに維持していた。全体の最終評価時(LOCF)のCGI-Sスコアのベースラインからの変化量(SD)は-0.2(1.03)であった。BNSテープ治療期52週後では、129名中82名(63.6%)でDAI-10合計スコアがベースラインと比べて増加もしくは変化なしで維持していた。また、最終評価時(LOCF)のEQ-5Dスコアの変化量(SD)は-0.0365(0.176)であった。被験者のBNSテープに対する評価は総じてポジティブであった。【考察】BNSテープの長期間貼付は、統合失調症患者の薬物治療として安全かつ有効であった。(著者抄録)

アリピプラゾール持続性注射剤(aripiprazole long-acting injection:以下ALAI)を新たに投与開始する統合失調症患者を対象に52週間の製造販売後調査を実施した。安全性解析症例は1,234例、有効性解析症例は1,200例であった。本剤による52週時の累積治療継続率は76.2%であった。有害事象の発現率は16.37%であり、主な有害事象はアカシジア2.92%、精神症状1.46%、振戦1.13%であった。1,000人年あたりの死亡数は8.8であり、本邦での統合失調症患者の死亡割合と同程度であった。CGI-Iによる改善度評価では、中等度改善以上と判定された患者の割合は最終評価時で37.4%、非悪化率は86.3%であった。ALAI投与開始前に比べ投与開始後の入院回数・日数は減少し、患者のQOLは有意に改善し、ALAI治療に対する患者満足度も高かった。以上、日常診療下におけるALAIの有用性が確認された。(著者抄録)

代表的な精神疾患である双極性障害は遺伝要因が強く寄与する疾患であり、ゲノムワイド関連研究が導入されて以降、現在までに数十個の有意な関連領域が報告されている。そのなかでも、脂質代謝に重要な役割を示すfatty acid desaturase(FADS)遺伝子関連は、機能がきわめて明確な感受性遺伝子であり、この結果は双極性障害の脂質代謝異常仮説を支持するものである。事実、双極性障害患者でみられる脂質代謝異常(メタボリック症候群を含む)は、複数報告されており、その基盤となりうる結果とも言える。本稿では、双極性障害のゲノム研究を概説するとともに、この「双極性障害の脂質異常仮説」にも焦点を当て概説する。(著者抄録)

BACKGROUND: This systematic review and meta-analysis included double-blind, randomized, placebo-controlled trials of brexpiprazole adjunctive treatment (0.5-3 mg/d) for major depressive disorder where antidepressant treatment had failed. METHODS: The outcomes were the response rate (primary), remission rate (secondary), Montgomery Åsberg Depression Rating Scale score (secondary), Sheehan Disability Scale scores (secondary), Clinical Global Impression-Improvement/Severity scores, discontinuation rate, and individual adverse events. A subgroup meta-analysis of the data at week 6 compared outcomes by dose >2 mg/d or ≤2 mg/d (2 mg/d is the recommended dose). RESULTS: We identified 9 studies (n = 3391). Compared with placebo, brexpiprazole (any dose) was superior for response rate (risk ratio [RR] = 0.93, 95% confidence interval [95% CI] = 0.89-0.97, number needed to treat = 17), remission rate (RR = 0.95, 95% CI = 0.93-0.98, number needed to treat = 25), Montgomery Åsberg Depression Rating Scale score (standardized mean difference = -0.20, 95% CI = -0.29, -0.11), Sheehan Disability Scale score (standardized mean difference = -0.12, 95% CI = -0.21, -0.04), and Clinical Global Impression-Improvement/Severity scores but was associated with a higher discontinuation rate, akathisia, insomnia, restlessness, somnolence, and weight increase. Doses >2 mg/d had a significantly higher RR for response rate than ≤2 mg/d (0.96 vs 0.89); moreover, compared with placebo, doses >2 mg/d were associated with higher incidences of akathisia (RR = 4.58) and somnolence (RR = 7.56) as well as were marginally associated with a higher incidence of weight increase (RR = 3.14, P = .06). Compared with placebo, doses ≤2 mg/d were associated with higher incidences of akathisia (RR = 2.28) and weight increase (RR = 4.50). CONCLUSIONS: Brexpiprazole adjunctive treatment is effective for major depressive disorder when antidepressant treatment fails. At 6 weeks, doses ≤2 mg/d presented a better risk/benefit balance than >2 mg/d.