北島 剛司

うつ病は統合失調症やアルコール依存症と並んで自殺親和性の高く、生涯罹患率が15%近いありふれた精神疾患で、自殺予防の上でも最も注目されている。しかも不眠もしくは過眠という睡眠障害が診断基準に入っている唯一の精神疾患である。うつ病では、早朝覚醒や入眠困難などの不眠、あるいは日中過眠が出現する。うつ病の睡眠ポリグラフ検査ではREM睡眠潜時の短縮や徐波睡眠の欠如が指摘されている。そこからうつ病の成因に関する睡眠仮説と薬物療法仮説が登場してきた。近年、不眠や過眠がうつ病の発症や再発の危険因子として注目されている。PETと睡眠ポリグラフの同時記録では、原発性不眠症と単極性うつ病に関して興味深い所見が得られている。うつ病と睡眠障害も脳科学の立場からの解明が進展しつつある。(著者抄録)

Background/Aim: Nitric oxide has been reported to play a role in neural transmitter release and N-methyl-D-aspartate receptor activation, as well as to be related to oxidative stress. Abnormalities in both of these mechanisms are thought to be involved in the pathophysiology of mood disorders including major depressive disorder (MDD) and bipolar disorder (BP). In addition, several lines of evidence support an association between abnormalities in neuronal nitric oxide synthases (nNOS) and mood disorders. Therefore, we studied the association of nNOS gene (NOS1) and mood disorders and the efficacy of fluvoxamine treatment in Japanese MDD patients. Materials and Methods: Using a single nucleotide polymorphism (SNP; rs41279104, also called ex1c), we conducted a genetic association analysis of case-control samples (325 MDD patients, 154 BP patients and 807 controls) in the Japanese population. In addition, we performed an association analysis between NOS1 and the efficacy of fluvoxamine treatment in 117 MDD patients. We defined a clinical response as a decrease of more than 50% in baseline SIGH-D (Structured Interview Guide for the Hamilton Rating Scale for Depression) score within 8 weeks, and clinical remission as an SIGH-D score of less than 7 at 8 weeks. Results: We did not detect a significant association between NOS1 and MDD, BP or the fluvoxamine therapeutic response in MDD in allele/genotype-wise analysis. Conclusions: We did not detect an association between only one marker (rs41279104) in NOS1 and Japanese mood disorder patients and fluvoxamine response, but sample sizes were probably too small to allow a meaningful test. Moreover, because we did not perform an association analysis based on linkage disequilibrium and a mutation scan of NOS1, a replication of the study using a larger sample and based on linkage disequilibrium may be required for conclusive results. Copyright (C) 2009 S. Karger AG, Basel

近年、うつ病と睡眠時無呼吸症候群が社会で注目されている。うつ病は抑うつ気分を主体とする様々な精神症状・睡眠障害・種々の身体症状など一連の症候が持続する精神疾患であり、他方睡眠時無呼吸症候群は睡眠障害・昼間の眠気・全身倦怠感・集中困難などを引き起こすが、両者はしばしば類似・共通した症候を呈して鑑別・合併や一方の見落としが問題となる。近年の研究で両者の合併頻度が高いこと、睡眠時無呼吸症候群でうつ症状が増強されること、あるいは睡眠時無呼吸症候群の治療にてうつ症状が改善することが複数の研究にて議論されている。一方うつ病の不適切な治療にて睡眠時無呼吸症候群が増悪する、あるいはうつ症状のため睡眠時無呼吸症候群の治療アドヒアランスが低下し、うつ症状が増悪するという悪循環をなすこともある。また、両者に対してメタボリックシンドロームは更に相互に増悪要因となる可能性がある。本稿ではこれらについての現在までの知見を紹介し、実際の診療に資することを目的としたい。(著者抄録)

視床下部-脳下垂体-副腎系(HPA-axis関連遺伝子群のうち、Glucocorticoid receptor gene(NR3C1)、FKBP5(glucocorticoid receptor-regulating cochaperone of hsp-90)、Angiotensin-converting enzyme(ACE)、GABAAα6 receptor subunit gene(GABRA6)を候補遺伝子とし、SSRIの1つであるfluvoxamine(FLV)による治療反応性との関連について検討した。HAM-Dで14点以上を示した未治療の大うつ病患者113例を対象とした。今回選択した候補遺伝子とFLV反応性との関連は認めなかった。

睡眠相後退症候群(DSPS)患者62例(患者群)及び、患者群と男女比を合わせた健常対照者95例(対照群)の末梢血リンパ球より抽出したゲノムDNAを用いた。各時計遺伝子及び時計関連遺伝子周辺領域に高密度にマイクロサテライトマーカーを設定し、それらを用いた関連解析を行うことで、対象遺伝子を含む領域を包括的かつ高検出力を保ちつつ、疾患感受性・抵抗性領域の探索を行った。4マーカー(CRY1-7:イントロン3、CRY1-9:76kb上流、DEC1-2:エクソン5、PER2-2:21kb上流に存在)において統計的な有意差が得られた。

損害回避(HA)が遺伝要因で規定されていれば,Temperament and Character Inventory(TCI)によって測定されるHA値の裏付けとして関連遺伝子座位の遺伝子型を組み合わせることにより精度の高い治療反応予測法が開発できるか検討した.自記式の人格検査であるTCIを測定した大うつ病性障害患者98例を対象とし,fluvoxamine単剤加療を8週間行い反応性を検討した.今回検討した遺伝子であるFKBP5,CRHR1,Sigma-1,NRG1での予測因子は認めなかった

セロトニン7受容体遺伝子(HTR7)が日本人統合失調症と関連しているかを検討するため,HTR7のLD mappingを行い,haplotype-tagging(ht)SNPsを選出した.このhtSNPsを用い,関連解析を施行した.真の疾患感受性多型を同定するため,変異検索を行った.Promoter領域に位置するSNP2の機能的意義を検証するべく,dual-luciferase reporter assayを行ったが,SNP2は転写に影響しなかった.さらに,真の疾患感受性多型を同定するため,HTR7のexon領域の多型検索を行ったが,機能に影響する可能性のある多型は同定できなかった.RTR7が日本人統合失調症の病態生理に関与する可能性が示唆された

ヒトGABAA受容体αサブユニット遺伝子(GABRA1)の全exonとbranchsite領域の多型検索を行い,同定した多型と日本人統合失調症に関連があるかどうか連鎖不平衡を考慮して検討した.GABRA1の全エクソン領域,ブランチサイトに9個の多型を同定した.さらに,GABRA1上の選出した多型について,日本人統合失調症患者に関連は認められなかった.系統的多型検索においてアミノ酸置換を伴うような機能に影響しうる多型は発見できなかったが,発現に影響する可能性のある3個一塩基多型(SNP)を同定した

抗うつ薬の治療反応性や副作用発現には個人差があるが,その予測因子は同定されていない.そのため,ゲノムレベルから薬物の反応性を予測し,ひいては治療反応性の機序を明確化して新たな治療法開発につなげるべく薬理遺伝学的試みがなされている.そこで,selective serotonin re-uptake inhibitor(SSRI)の主要標的部位であるセロトニントランスポーター(5HTT)を中心に,セロトニン(5HT)受容体や5HT代謝に関与するTPH,MAOAの各遺伝子多型を対象としたSSRIの治療反応性および副作用発現に関する薬理遺伝学的研究について概説した

セロトニン(5-HT)3A受容体遺伝子は精神疾患の遺伝子研究に置いて重要な候補遺伝子であると考えられるが,日本人DNAを用いた5-HT3A受容体遺伝子上の多型検索もそれを用いた関連解析も報告されていない.そこで,日本人の精神疾患患者サンプルを用いて多型検索を行い,数種類の一塩基多型(SNP)を同定し,更に統合失調症,覚醒剤使用障害ならびに人格傾向との関連解析を行った.9個の一塩基多型を同定し,exon 1の5'UTRの2多型,exon 2のアミノ酸置換を伴う1多型,5'側intronのbranch site近傍の1多型,exon 9のアミノ酸置換を伴う1多型が機能的意義を持つ可能性が示唆された.統合失調症および覚醒剤使用障害ならびに人格傾向との関連は見られなかった

機能に影響する可能性のある変異を同定するために,Caucasianおよび様々な日本人精神疾患患者を対象にSLC6A4上の変異検索を行った.また,5-HT系の異常が病態生理に関連があるとされる統合失調症患者を対象に連鎖不平衡(LD)mappingを行い,SLC6A4を代表しうるsingle nucleotide polymorphism(SNP)を選出し,統合失調症と正常対照者とのhaplotype関連解析を行った.変異検索ではアミノ酸置換を伴うIle425Va1を同定し,Caucasian家族内発症型重症強迫性障害という特殊な表現型と関連していた.LDマッピングで3個のSNPを選出し関連を検討したが,日本人統合失調症患者との関連は認められなかった

日本でも比較的報告例が多い睡眠相後退症候群(DSPS)及び非24時間睡眠覚醒症候群(N-24)を対象に生体時計関連遺伝子の多型を解析した.Per3遺伝子からDSPS発症の危険因子となっているミスセンス多型を見出した.この他,CK1ε遺伝子やCLOCK遺伝子,MT1受容体遺伝子からも概日リズム障害に関連することが疑われる多型を見いだした

統合失調症患者64例(男39例,女25例,平均36.7歳)にリスペリドン単剤を8週間投与し,陽性陰性症状評価尺度の改善率と5-HT2Aの多型(-1438G>A,102T>C,H452Y),D2の多型(-141delC,TaqIA),COMTの多型(V158M)との関係を検討した.その結果,ドパミンD2受容体の-1438G>A及びTaqIAでのみ弱い相関が認められた.次に,同じ遺伝子上にある複数多型の組み合わせを検討するためハプロタイプ解析を行ったところ,-141delCという多型のインサーションと,TaqIA多型のA1多型を両方持っている症例では,持っていない症例に比較して不安・抑鬱症状の改善に有意差が認められた