池住 洋平

【はじめに】小児の症候性高血圧は二次性高血圧であることが多く、けいれんや意識障害など緊急性を有することも多い。腎血管性高血圧は主な原因の一つであるが、低カリウム血症による症状が前面に出ることは少ない。今回我々は、高血圧の原因精査中に低カリウム血症による失神が疑われた一例を経験したので報告する。【症例】7歳男児。小学校入学時の心電図検診で左室肥大が認められ、前医で収縮期血圧150〜170mmHgと初めて高血圧を指摘された。心エコーでは心大血管構造や弁機能に異常はなく、高血圧に起因する二次的な左室肥大と考えられた。血液検査で末梢レニン活性8.3ng/ml/hrと高値であったが、造影CTでは腎動脈狭窄の所見を認められなかった。初期降圧目的にCa拮抗薬の内服を開始されたが、血圧低下は認められず、当科紹介1ヵ月前に数秒の失神を来たした。血清カリウム2.4mEq/lと低値で、心電図上で軽度のQT延長およびQRS幅増大が認められた。アンギオテンシン変換酵素阻害薬の内服を開始されたところ、収縮期血圧120〜140mmHgと明らかな降圧を認め、血清カリウム値も正常化した。その後、精査目的に当科紹介入院となり、腹部血管造影で右腎動脈上極枝に狭窄病変を認め、選択的腎静脈レニンサンプリングでも右腎静脈上極枝で明らかな高値を認めたことから、同部位の腎血管性高血圧と診断した。アンギオテンシンII受容体拮抗薬、Ca拮抗薬、β遮断薬の三剤内服で、収縮期血圧110〜120mmHgと降圧効果が得られ、外来経過観察中である。【結語】低カリウム血症による失神を来たした腎血管性高血圧の一例を経験した。小児の症候性高血圧は二次性高血圧であることが多く、速やかな原因検索および治療が必要である。(著者抄録)

Ossifying renal tumor of infancy(ORTI)は、非常に稀な腎腫瘍で、その発生母地は不明である。今回我々は、2ヵ月間続く肉眼的血尿を契機に発見された、生後4ヵ月男児のOTRI例を経験した。CTで、左腎下極の実質深部から腎洞にかけて突出する。内部に石灰化を伴った1.5cm大の腫瘤性病変が認められた。6ヵ月後のCTでは、腫瘍自体の大きさは不変で、石灰化病変が拡大していた。治療方針について慎重に検討を重ね、左腎全摘術を行い、病理組織所見からORTIと診断した。乳児期に肉眼的血尿で発症し、内部に石灰化を伴った腎腫瘍では、ORTIの鑑別が必要である。(著者抄録)

The data available on reference ranges for cystatin C in children are limited, and there are discrepancies among the available data. The aim of this study was to describe the reference ranges for cystatin C in Japanese children by using 4 automated assays. Serum cystatin C levels were measured in 1128 Japanese children aged 3 month to 16 years without kidney disease. We calculated age-, gender-, race- and assay-specific cystatin C ranges. For all 4 assays, the median serum cystatin C levels were raised in term infants compared with older children and decreased by the first 2 years. The median serum cystatin C levels remained constant throughout up to the age of 14 years and decreased in children aged 15-16 years. The median serum cystatin C levels in children aged 12-16 years were slightly higher in males than in females. Assay-specific differences were also observed in the levels of serum cystatin C measured. Age-, gender-, race- and assay-specific ranges for serum cystatin C should be used as another tool to assess kidney function in children.

症例は脊髄性筋萎縮症(SMA 1型)を既往にもつ3歳男児で、5ヵ月前より誤嚥性肺炎を繰り返し、今回も同様に高熱を認め前医入院となった。入院後は輸液、抗生物質の点滴が開始されたが、第3病日より呼吸状態、意識状態が悪化し、血液検査にて急性肝不全の診断で当科転院となった。入院時、腹部CTでは肝の腫大、脂肪変性を認め、入院翌日(発症後5日目)には肝性昏睡3度をきたすと共にPT 40%以下を示し、劇症肝不全へと進行した。持続血液濾過透析および血漿交換を含む集学的治療を継続したところ、全身状態および肝機能は徐々に改善し、肝移植なしに救命することができた。

Background: Recent reports suggest that low birthweight (LBW) is a risk factor for kidney diseases, including focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), although the underlying pathological mechanism remains unknown. Podocyte loss triggers glomerulosclerosis; however, whether FSGS in LBW children is associated with podocytopenia is unclear. Methods:We reviewed the birthweights and gestational age of all patients who underwent renal biopsies from 1995 to 2011 at our Institute. Sixteen patients had FSGS, of which 6 (37.5%) had LBW; this LBW rate was significantly higher than the overall LBW rate in Japan (9.7%). The incidence of LBW was also high in patients with minimal change nephrotic syndrome (MCNS; 12.5%). The glomerular cell numbers in biopsy sections were calculated using computer image analysis and compared with FSGS of normal birthweight (NBW-FSGS). Biopsy specimens from age-matched patients with MCNS were also compared. Wilms' tumor-1 (WT1) immunohistochemistry was performed to enumerate the podocytes. Results: All patients in the LBW-FSGS group were also preterm, with an average gestational age of 25.8 weeks. The number of podocytes per glomerulus in the LBW-FSGS patients was 34 and 24% lower as compared to that in the MCNS patients (p < 0.01) and the NBW-FSGS patients (p < 0.05), respectively. Similar results were observed for the WT1-positive glomerular cell number. Conclusion: LBW and premature birth were associated with FSGS development. The possibility that LBW and premature birth may be predisposing factors for severe podocytopenia in children with FSGS warrants further investigation. Copyright (C) 2013 S. Karger AG, Basel

The present study was performed to determine whether the new Schwartz "bedside" equation can be used to estimate the glomerular filtration rate (GFR) in Japanese children as there are differences in renal function and muscle mass between Japanese and American individuals. It is also important to determine whether one common equation can be used in children from 1 to 16 years old, including the period of adolescence. Blood samples were collected from a total of 1,074 healthy children (466 males and 608 females) between 1 and 16 years old. The estimated GFR (eGFR) derived by the new Schwartz bedside formula [eGFR (in milliliters per minute per 1.73 m(2)) = 0.413 x body length (in centimeters)/serum Cr value (in milligrams per deciliter)] was calculated in all subjects, and the relationship between age and eGFR was analyzed. The eGFR decreased gradually with age, and the decrease was more marked in males than females, mainly in adolescence. Weak negative but significant correlations were observed in 466 males and 608 females. The median of the eGFR value showed a gradual significant decrease with age. Conclusion: A common coefficient cannot be used in children between 1 and 16 years old, including the period of adolescence, with the Schwartz type formula, and the new Schwartz bedside formula cannot be used when we estimated GFR in Japanese children. It is necessary to establish an eGFR equation specifically for Japanese children.

症例は13歳男子。5歳時にIgA腎症から末期腎不全に至り、2年間の腹膜透析を経て、7歳で献腎移植を受けた。11歳の春から移植腎機能の低下と尿蛋白の増加あり、その1年後に急激な血清クレアチニン値(Cre値)の上昇を認めて入院した。腎生検で抗体関連型拒絶の所見を認め、Nonadherenceが主因と診断した。本例では、10代という年齢とともに、移植後に父親が亡くなったことや母が再婚したことなどの家庭環境の大きな変化がNonadherenceに影響したと考えられた。当科でフォロー中の腎移植症例の内、現在の年齢が10〜20歳の8例を対象に薬剤adherenceについて調査を施行した。結果、5例(62.5%)が、この1ヵ月間に薬を飲まなかったことがあると回答した。飲まなかった群は、移植後の年数が長く、移植腎機能が低い傾向にあった。Nonadherenceは、移植腎機能低下に直結する重要な問題であり、大きな環境の変化を経験しやすい思春期の移植患者を管理する上では常に気を付けなければいけない。医療者全員がこのことを認識し、継続的な教育とサポートが必要である。(著者抄録)

Background Enzymatic methods have recently been used to measure creatinine (Cr) instead of the Jaffe method. Therefore, it is necessary to determine the reference serum Cr value for these enzymatic methods to evaluate renal function in Japanese children. Methods To determine reference values of serum Cr in Japanese children, 1151 children (517 male, 634 female) aged between 1 month and 18 years had their serum Cr values measured by an enzymatic method. To be included in the study the children had to be without kidney disease, urogenital disease, infectious disease, inflammatory disease, dehydration, muscular disease, anomaly syndrome, cardiovascular disease, malignant disease, hypertension, liver or pancreas disease, or pregnancy. Results The medians of reference values increased gradually with age, i.e., 0.30 mg/dl at 4 years old and 0.41 mg/dl at 10 years old. In adolescence, they increased significantly more rapidly in males than in females. We found a linear regression equation capable of estimating the reference value of serum Cr in children aged 2-11 years, and quintic regression equations capable of estimating the reference values of serum Cr in male and female children of all ages. Conclusion The reference serum Cr levels determined by an enzymatic method related to age, gender, and body length, and our linear and polynomial equations showing the relationship between body length and serum Cr level will be applicable for screening of renal function in Asian as well as Japanese children.

Diffuse Mesangial Sclerosis(DMS)は乳幼児期にネフローゼ症候群(NS)として発症し、多くの症例が治療抵抗性で、早期に末期腎不全に至ると考えられている。また、多数の原因で生じることが知られており、WT1遺伝子異常やLAMB2遺伝子異常などが組織学的にDMSを呈する。今回、1歳以下でNSを発症し、組織学的にDMSと診断したが、臨床経過が全く異なった3例を経験したので、文献的考察を加えて報告した。症例1は初診時生後14日の女児で、WT1遺伝子の異常を認め、急速な経過で末期腎不全に至った。症例2は1歳男児で、症例3は生後10ヵ月の女児で、いずれもWT1遺伝子の異常は認めず、ステロイドパルス療法とシクロスポリンAの併用により不完全寛解の状態まで改善した。

小児IgA腎症例112例のうち高血圧の12例(全例男児、平均年齢8.3歳)と12歳未満で血圧正常な23例(男児10例、女児13例、平均年齢8.8歳)を対象として、腎生検標本における組織所見および臨床所見を後方視的に比較検討した。高血圧群では血尿スコアが有意に高値(3.2 vs 2.8)であり、腎生検時クレアチニンクリアランスが有意に低値(105.5 vs 122.8)であった。また、組織所見では高血圧群のメサンギウム領域の細胞数(5249.1 vs 4331.5)、管内細胞数(2826.7 vs 2476.9)が有意に多く、半月体形成率(8.2 vs 5.03%)も有意に高かった。小児IgA腎症における高血圧の合併頻度は高くないが、高血圧合併例では成人例と異なる急性糸球体腎炎に似た病態が存在する可能性が示唆された。

Saito A, Miyauchi N, Hashimoto T, Karasawa T, Han GD, Kayaba M, Sumi T, Tomita M, Ikezumi Y, Suzuki K, Koitabashi Y, Shimizu F, Kawachi H. Neurexin-1, a presynaptic adhesion molecule, localizes at the slit diaphragm of the glomerular podocytes in kidneys. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300: R340-R348, 2011. First published November 3, 2010; doi: 10.1152/ajpregu.00640.2009.-The slit diaphragm connecting the adjacent foot processes of glomerular epithelial cells (podocytes) is the final barrier of the glomerular capillary wall and serves to prevent proteinuria. Podocytes are understood to be terminally differentiated cells and share some common features with neurons. Neurexin is a presynaptic adhesion molecule that plays a role in synaptic differentiation. Although neurexin has been understood to be specifically expressed in neuronal tissues, we found that neurexin was expressed in several organs. Several forms of splice variants of neurexin-1 alpha were detected in the cerebrum, but only one form of neurexin-1 alpha was detected in glomeruli. Immunohistochemical study showed that neurexin restrictedly expressed in the podocytes in kidneys. Dual-labeling analyses showed that neurexin was colocalized with CD2AP, an intracellular component of the slit diaphragm. Immunoprecipitation assay using glomerular lysate showed that neurexin interacted with CD2AP and CASK. These observations indicated that neurexin localized at the slit diaphragm area. The staining intensity of neurexin in podocytes was clearly lowered, and their staining pattern shifted to a more discontinuous patchy pattern in the disease models showing severe proteinuria. The expression and localization of neurexin in these models altered more clearly and rapidly than that of other slit diaphragm components. We propose that neurexin is available as an early diagnostic marker to detect podocyte injury. Neurexin coincided with nephrin, a key molecule of the slit diaphragm detected in a presumptive podocyte of the developing glomeruli and in the glomeruli for which the slit diaphragm is repairing injury. These observations suggest that neurexin is involved in the formation of the slit diaphragm and the maintenance of its function.

Aims: New onset of the clinical symptoms of immunoglobulin A (IgA) nephropathy (IgAN) manifests with proliferative glomerular lesions in children, whereas adults exhibit mesangial matrix expansion and interstitial fibrosis. Alternatively, activated (M2) macrophages have been implicated in promoting tissue fibrosis in some settings. Therefore, the aim of this study was to investigate whether M2 macrophages are present in new-onset IgAN and if they are related to pathological differences between paediatric and adult disease. Methods and results: Biopsy specimens from paediatric (< 10 years, n = 14; > 12 years, n = 15) and adult (n = 27) IgAN showed a significant infiltrate of CD68+ macrophages. M2 macrophages, identified by CD163 or CD204 expression, were detected in glomeruli and the interstitium, being more prominent in adults versus young children. CD163+ and CD204+ macrophages were present in areas of fibrosis containing myofibroblasts, and double staining showed that CD163+ cells produced the profibrotic molecule, connective tissue growth factor. In young children, total CD68+ macrophages, but not M2 macrophages, correlated with glomerular hypercellularity. In contrast, in adults and older children, mesangial matrix expansion correlated with M2 macrophages but not with the total CD68+ macrophage infiltrate. Conclusions: Alternatively activated M2 macrophages are present in new-onset paediatric and adult IgAN, and this population may promote the development of fibrotic lesions.

年齢を2歳から12歳までに限定して糸球体濾過量(GFR)推算式作成の検討を行った。2〜12歳の慢性腎臓病症例63例を対象とした。イヌリンの目標血中濃度を20mg/dlとし、30分で飽和させるための計算を行った。イヌリン血中濃度は1回目、2回目とも目標のほぼ20mg/dlが得られた。Cinは、中央値66.3ml/min/1.73m2であった。Cinと同時に測定したCcr(同時Ccr)は、中央値101.4ml/min/1.73m2であった。Cinと同時Ccrの比は中央値1.54倍となり、同時CcrはCinのおよそ1.5倍と考えられた。Cinと身長/s-Creとの相関を検討し回帰直線を求めた。Schwartzタイプのe-GFR式を作成するために0切片を通る回帰直線で相関を検討し係数k値は0.349で有意な相関を示した。e-GFR=0.349×身長(cm)/s-Creの計算式を作成した。

各年齢の酵素法で測定した血清クレアチニン(s-Cr)の本邦小児の基準値を作成した。生後3ヵ月から17歳未満でのdisease control 1151例を対象とした。12歳前後までは男女とも同等であるが、思春期以降女児に比較して男児のs-Cr値は急激に上昇し、16歳では男女それぞれの中央値は0.73mg/dl、0.59mg/dlと大きく異なった。Schwartzの式から考えてGFRはs-Crに反比例した。また、CKD stageの境界であるGFRが、60、30、15ml/min/1.73m2については、およそ腎機能が50%、25%、12.5%に相当し、各年齢のs-Cr中央値の2倍、4倍、8倍がその境界にあたると考え、便宜上、CKD stage判定表を示した。ただし、2歳未満については正常者のGFRが成人値にまで成熟していないと考え今回は除外した。

小児慢性腎臓病(CKD)ステージ3・4に対する薬物療法の使用実態を調査した。小児腎不全患者の診療を行っている39施設を対象とした。18歳以下の患者数はステージ3(s-3):201名、ステージ4(s-4):99名で、うち先天性腎尿路疾患はs-3:165名(82%)、s-4:86名(87%)であった。平成18年度、19年度の2年間の新規診断患者数はs-3:73名、s-4:43名であった。腎保護作用目的の治療にはアンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)・アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)・球形吸着炭が65%に用いられ、年齢制限なくACEIやARBを使用していた。また、使用頻度は先天性腎尿路疾患・糸球体疾患ともほぼ同等で、ACEI・ARBは約70%、球形吸着炭は約25%の施設が使用していた。小児CKDの原疾患として先天性腎尿路疾患が大多数を占め、腎保護作用目的の治療にはACEI、ARB、球形吸着炭を適応外使用している施設が多いことが判明した。

腎移植を行った小児14例(男11例・女3例・6.4〜19.1歳)の移植腎生検組織30件を対象に、慢性移植腎症(CAN)とM2マクロファージ(MQ)のマーカーであるCD163発現との関連を検討した。0、1hr生検を除く23件は移植後平均3.6年に生検を行い、急性拒絶症状を認めた1件以外は、プロトコールあるいは明らかな拒絶反応がなく腎機能低下により行っていた。免疫組織染色では線維化部に一致してCD163+MQの浸潤を認め、CD163およびCD68(汎MQマーカー)を用いた蛍光二重染色ではこれらの陽性細胞が一致した。0、1hr生検組織を含む検討では、尿細管間質のCD163+MQ数は線維化の程度と有意な相関を認め、局在は線維化部と一致していた。0、1hr生検組織を除く検討では、間質のCD163+MQ数および線維化度はいずれも生検時の推定糸球体濾過率、腎移植から腎生検までの期間と有意な相関を認めた。CANの成因として、M2による腎尿細管間質の線維化促進が関与していると考えられた。

母親をドナーとする一次生体腎移植と小児をドナーとする二次献腎移植を比較した。幼少時から腎不全となり、長期透析を行っていたが、透析継続が困難となった11歳女児症例について検討した。腎移植を行うこととなったが、移植前検査で腎静脈下の下大静脈が閉塞し、左右の卵巣静脈が側副路として発達していることが明らかになった。10歳時に生体腎移植を行った。グラフト重量は159gで、腎動脈は右外腸骨動脈に、腎静脈は右卵巣静脈に端側吻合した。一旦は尿流出を認めたものの、静脈圧が上昇して血栓形成をきたし、翌日には移植腎を摘出した。その9ヵ月後に女児をドナーとする献腎移植を行った。グラフト重量は105gで、腎動脈は左総腸骨動脈に、腎静脈は左卵巣静脈に端側吻合した。術中には左卵巣静脈圧を測定し、中心静脈圧と同程度であることを確認した。献腎移植後は良好に経過し、移植後1年でクレアチンも0.8mg/dlとなった。小児腎移植においては、吻合血管の選択肢が広いこと、腎臓のサイズ、静脈圧の測定が重要であることが示された。

Background: Hypertension (HTN) is no longer viewed as an adult disease. The purpose of the present study was to understand how hypertensive children are evaluated and managed, by surveying pediatricians in Japan and South Korea. Methods: A questionnaire was mailed to 109 Japanese (JA) and 159 Korean (KO) pediatric cardiologists, pediatric nephrologists, and other pediatricians. Results: A total of 127 replies were received (response rate 47%). Most of respondents did not check blood pressure (BP) routinely in outpatient clinics (JA 77%, KO 88%). A mercury sphygmomanometer was the most commonly used method for BP measurements (JA 72%, KO 62%). BP treatment goals were usually set at the 95th percentile for age, gender, and height (JA 47%, KO 54%). More KO used a lower goal in children with primary HTN than JA. KO respondents preferred angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) as initial agents regardless of underlying diseases whereas JA respondents chose various medications, that is, calcium channel blockers, diuretics, and ACEI. For BP monitoring, self-monitoring was found to be most frequent in both countries (JA 80%, KO 57%). Ambulatory BP monitoring was not frequently utilized in both countries (JA 33% KO 34%). Conclusion: The current assessment, management and differing trends in pediatric HTN in Japan and Korea have been identified in the present study. Pediatricians should be aware of the growing implications of HTN in children.

Background: Macrophages with a pro-inflammatory (M1) phenotype mediate renal injury in proliferative forms of glomerulonephritis, while alternatively activated (M2) macrophages are thought to be anti-inflammatory and promote repair. Glucocorticoids, the mainstay therapy for proliferative glomerulonephritis, can induce alternative macrophage activation in vitro, but it is unknown whether this occurs in vivo and if this is required for glucocorticoid responsiveness. In addition, clinical studies have suggested that the ability of mizoribine (MZR) to suppress steroid-resistant proliferative glomerulonephritis may operate via inhibiting pro-inflammatory macrophage activation. Methods: This study examined prednisolone (PSL) and/or MZR treatment of rat Thy-1 disease - a model in which macrophages promote mesangial proliferative glomerulonephritis. Results: PSL treatment of Thy-1 nephritis induced an M2-like macrophage phenotype, but failed to modify mesangial hypercellularity and actually exacerbated global glomerulosclerosis. In contrast, MZR treatment reduced hypercellularity and glomerulosclerosis and suppressing both M1 and M2 markers of macrophage activation, with a selective reduction in CD169+ macrophages. Combined PSL/MZR treatment suppressed glomerular lesions and prevented steroid induction of an M2-like macrophage phenotype. In vitro, MZR prevented steroid induction of an M2 macrophage phenotype. Conclusions: Glucocorticoid induced alternative macrophage activation failed to ameliorate rat mesangial proliferative glomerulonephritis, whereas MZR suppression of this disease model was attributed, in part, to inhibition of M1-like proinflammatory macrophage activation. Copyright (C) 2010 S. Karger AG, Basel

運動後急性腎不全 (ALPE) は腎性低尿酸血症での合併が知られており，その病態として活性酸素による腎血管攣縮や尿細管の尿酸結晶による閉塞などが提唱されている。しかし，低尿酸血症を来さないALPE症例もあり，発症機序は未だ不明な点が多い。今回われわれは，低尿酸血症を伴わないALPE症例において，酸化ストレスと抗酸化作用に着目して病態の解明を試みた。<br> 症例は13歳10か月の男児で，運動後の頭痛，腹痛等で発症し，クレアチニン5.9mg/dlと腎機能低下を認めたが，低尿酸血症は認めなかった。運動負荷試験を行い，正常コントロールと比較検討した。酸化還元力分析においてコントロールで負荷後の還元力が上昇したのに対して症例では低下し，酸化度/還元度比がコントロールでは低下，症例では上昇した。ALPEの病態として，低尿酸血症の有無に関わらず，酸化ストレスと抗酸化力のアンバランスが関与している可能性が示唆された。

症例1は血管炎に伴う続発性ネフローゼ症候群の12歳女児。ステロイド治療に抵抗性を示し、ネフローゼ状態が持続した。小腸出血の合併に対し、入院56日目に腹腔鏡下小腸部分切除術を施行した。手術翌日に高血圧と全身性けいれんを認め、その後も腹痛の増強に合わせて血圧上昇とけいれんを繰り返した。症例2は頻回再発型ネフローゼ症候群の9歳男児。6回目の再発時に腹膜炎を合併し、当科入院5日目に頭痛と高血圧を訴え、全身性けいれんを認めた。2例とも頭部MRIで後頭葉優位に病変を認め、神経学的後遺症を残さずに回復したことからPosterior reversible encephalopathy syndrome(PRES)と診断した。PRES発症の危険因子とされるカルシニューリン阻害薬は未使用であったが、全身麻酔下手術、血管炎や細菌感染症が血管透過性の亢進を招き、PRES発症の誘因となった。(著者抄録)