研究者業績
基本情報
- 所属
- 藤田医科大学 大学院医療科学研究科 教授京都大学 名誉教授
- 学位
- 医学博士
- J-GLOBAL ID
- 200901044470222013
- researchmap会員ID
- 1000186838
サイトカインで誘導される分子を中心に免疫制御因子と疾患に関する研究を展開している。現在、重点的に研究を推進しているテーマは次の通り。
(1)アミノ酸代謝(特にトリプトファン)と免疫に関する研究
(2)先制医療の実現を目指した創薬・診断薬研究
(3)薬効・副作用予測を可能とする診断技術の開発
(1)アミノ酸代謝(特にトリプトファン)と免疫に関する研究
(2)先制医療の実現を目指した創薬・診断薬研究
(3)薬効・副作用予測を可能とする診断技術の開発
研究分野
5経歴
7-
2015年 - 現在
-
2006年 - 2015年
-
2004年 - 2006年
-
2002年 - 2004年
-
1997年 - 2002年
委員歴
7-
- 現在
-
- 現在
論文
472-
British Journal of Pharmacology 2024年12月10日Background and Purpose Alterations in tryptophan‐kynurenine (TRP‐KYN) pathway are implicated in major depressive disorder (MDD). α7 nicotinic acetylcholine (α7nACh) receptor regulates the hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis. We have shown that deficiency of kynurenine 3‐monooxygenase (KMO) induces depression‐like behaviour via kynurenic acid (KYNA; α7nACh antagonist). In this study, we investigated the involvement of the TRP‐KYN pathway in stress‐induced behavioural changes and the regulation of the HPA axis. Experimental Approach Mice were exposed to chronic unpredictable mild stress (CUMS) and subjected to behavioural tests. We measured TRP‐KYN metabolites and the expression of their enzymes in the hippocampus. KMO heterozygous mice were used to investigate stress vulnerability. We also evaluated the effect of nicotine (s.c.) on CUMS‐induced behavioural changes and an increase in serum corticosterone (CORT) concentration. Key Results CUMS decreased social interaction time but increased immobility time under tail suspension associated with increased serum corticosterone concentration. CUMS increased KYNA levels via KMO suppression with microglial decline in the hippocampus. Kmo+/− mice were vulnerable to stress: they exhibited social impairment and increased serum corticosterone concentration even after short‐term CUMS. Nicotine attenuated CUMS‐induced behavioural changes and increased serum corticosterone concentration by inhibiting the increase in corticotropin‐releasing hormone. Methyllycaconitine (α7nACh antagonist) inhibited the attenuating effect of nicotine. Conclusions and Implications CUMS‐induced behavioural changes and the HPA axis dysregulation could be induced by the increased levels of KYNA via KMO suppression. KYNA plays an important role in the pathophysiology of MDD as an α7nACh antagonist. Therefore, α7nACh receptor is an attractive therapeutic target for MDD.
-
Biochemical and Biophysical Research Communications 737 150922-150922 2024年12月
-
Molecular Psychiatry 2024年11月29日
-
Neuropsychopharmacology 2024年10月11日Abstract Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by repetitive behaviors, social deficits, and cognitive impairments. Maternal use of valproic acid (VPA) during pregnancy is associated with an increased risk of ASD in offspring. The prevailing pathophysiological hypothesis for ASD involves excitation/inhibition (E/I) imbalances and serotonergic dysfunction. Here, we investigated the association between glutamatergic-serotonergic neuronal interactions and ASD-like behaviors in mice exposed to prenatal VPA. Prenatal VPA exposure induced excessive repetitive self-grooming behavior and impaired social behavior and object recognition memory in young adult period. Prenatal VPA mice showed hyper-glutamatergic function (increase in basal extracellular glutamate levels and CaMKII phosphorylation) and hypo-serotonergic function (decrease in 5-hydroxyindoleacetic acid and stimulation-induced serotonin [5-HT] release, but an increase in 5-HT transporter expression) in the prefrontal cortex. Treatment with a low-affinity NMDA receptor antagonist (memantine), a selective 5-HT reuptake inhibitor (fluoxetine), and a 5-HT1A receptor agonist (tandospirone) attenuated both the increase in CaMKII phosphorylation and ASD-like behavior of prenatal VPA mice. Opto-genetic activation of the serotonergic neuronal system attenuated impairments in social behavior and object recognition memory in prenatal VPA mice. WAY-100635—a 5-HT1A receptor antagonist—antagonized the effect of fluoxetine on impaired social behavior and object recognition memory. These results suggest that E/I imbalance and ASD-like behavior are associated with hypo-serotonergic receptor signaling through 5-HT1A receptors in prenatal VPA mice.
-
Neurochemistry international 180 105858-105858 2024年9月12日High salt (HS) intake induces hypertension and cognitive impairment. Preventive strategies include against dietary supplements. Soybean lecithin is a widely used phospholipid supplement. Lysolecithin is important in cell signaling, digestion, and absorption. This study aimed to investigate the effects of lysophosphatidylcholine containing >70% of the total phospholipids (LPC70), on hypertension and cognitive impairment induced in mice by HS intake. Mice were provided with HS solution (2% NaCl in drinking water) with or without LPC70 for 12 weeks. Blood pressure, cognitive function, and inflammatory response of intestine were determined. Hypertension and impaired object recognition memory induced by HS intake were implicated with increased inducible nitric oxide synthase in the small intestine and tau hyperphosphorylation in the prefrontal cortex. LPC70 treatment prevented cognitive impairment by suppressing inducible nitric oxide synthase and tau hyperphosphorylation. LPC70 may be valuable as a functional food component in preventing HS-induced cognitive impairment.
MISC
243-
HAEMATOLOGICA 102 504-504 2017年6月
-
Japanese Journal of Clinical Chemistry 45(4) 309-315 2016年10月
-
INTERNATIONAL JOURNAL OF NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 19 95-95 2016年6月
-
INTERNATIONAL JOURNAL OF NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 19 296-296 2016年6月
-
INTERNATIONAL JOURNAL OF NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 19 295-296 2016年6月
-
臨床病理 = The official journal of Japanese Society of Laboratory Medicine : 日本臨床検査医学会誌 64(4) 445-450 2016年4月
-
日本臨床精神神経薬理学会・日本神経精神薬理学会合同年会プログラム・抄録集 24回・44回 112-112 2014年11月
-
日本薬理學雜誌 = Folia pharmacologica Japonica 142(2) 85-88 2013年インドールアミン酸素添加酵素(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1:IDO1)は,トリプトファン(Tryptophan:Trp)をキヌレニン(Kynurenine:KYN)に代謝するキヌレニン経路の律速酵素である.近年,IDO1が免疫系に作用することなどから腫瘍細胞の免疫逃避機構において重要な役割を担っている分子であると考えられ,腫瘍での発現量と予後との関係で注目されている.またIDO1の活性阻害は,腫瘍における免疫寛容状態の解除など病態と関係する.本稿では,IDO1の創薬のターゲット分子としての意義について最近の知見を紹介する.
-
日本臨床免疫学会会誌 36(5) 395b-395b 2013年【目的】アバタセプト(ABT)が,リンパ球NK亜分画に与える影響を検討した.【方法】ABT治療を行った関節リウマチ(RA)32例を対象とした.男性6例,女性26例,平均年齢は62歳,平均罹病期間10.0年であった.生物学的製剤naïve症例16例,スイッチ症例16例であった.導入前(0週),4週後,12週後,24週後,52週後の5ポイントで,CD8+/CD57,CD8+/CD11b+,CD4+/CD25+を検討した.【結果】導入時におけるstage別でのリンパ球サブセット(%)はCD8+/CD11b+(mean±SE)がII:13.2±1.8,III:15.7±2.2,IV:22.0±3.1,CD8+/CD57+がII:12.9±1.9,III:18.0±3.1,IV:19.5±3.9であり,stageが進行している症例で高値である傾向があった.CD4+/CD25+はII:26.9±2.9,III:25.4±2.5,IV:26.3±3.1でstage間での変化は認められなかった.0週と52週では,CD8+/CD11b+:16.7±1.6,12.1±1.1(p<0.02),CD8+/CD57+:16.9±1.9,10.2±1.1(p<0.004)で,52週で有意に低下していた.一方,CD4+/CD25+:26.4±1.6,28.1±1.6で有意な変動は認められなかったが,CD4+/CD25+high発現細胞はnaïve症例では52週目まで漸減したが,スイッチ症例では12週目より上昇していた.【考察】CD8+/CD57,CD8+/CD11b+はRAのstage進行と関連があり,この傾向は52週後も同様に保たれ,各症例では52週間で低下していた.このことからCD8+/CD57,CD8+/CD11b+の変動はABT治療を反映している可能性がある.<br>
-
日本臨床免疫学会会誌 36(5) 407a-407a 2013年【目的】関節リウマチ(RA)患者の血中可溶性IFNαβ-receptor (sIFN-R),IL-18,Fas Ligand (Fas-L), 可溶型Fas (sFas),可溶型TNF-RII (sTNF-RII),CRP,IL-6,MMP-3,抗CCP抗体を測定し検討した.【方法】RA 57例,変形性膝関節症(OA)16例を対象とした.sIFN-R,IL-18,Fas-L,sFas,sTNF-RII濃度はELISA法にて,CRP,MMP-3は自動分析機器,IL-6,抗CCP抗体は高感度免疫化学発光法で測定した.RA症例は男性11例,女性46例で,31~85歳(平均61.2歳),stageはII:2例,III:17例,IV:38例,classは2:23例,3:28例,4:6例であった.罹病期間は5~35年(平均18年)で,経口抗リウマチ薬で治療されており,生物学的製剤は使用していない.OA症例は16例全例が女性で,31~75歳,(平均57.1歳)であった.【結果】sIFN-R濃度(ng/ml)は,RA群(2.1±1.2)で,OA群(1.4±0.7),健常者群(1.0±0.5)と比較して有意(p<0.001)に高値であった.sIFN-Rとの相関係数(r)はIL-18 (r=0.456),sFas (r=0.649),sTNF-RII (r=0.752),IL-6 (r=0.324),抗CCP抗体(r=0.329)で相関(p<0.05)が認められた.CRP (r=0.223),Fas-L (r=−0.202),MMP-3 (r=0.193)については相関が認められなかった.【考察】sIFN-R濃度とその他のマーカーとは,可溶性蛋白と強い相関が認められた.また.sIFN-RはRAの治療効果判定に用いられているCRPやMMP-3との相関関係が低く,Apoptosis関連のTNF,Fasの可溶性蛋白と高い相関にあった.<br>
-
日本補完代替医療学会誌 7(2) 103-111 2010年9月目的:単色の色彩光による感情状態への刺激効果を明らかにすること。方法:スクリーンに投射の好みの単色彩光を介入因子とし、その心理的刺激効果を多面的感情状態および唾液中のストレスホルモン指標を用いて測定した。被験者は20名。実験群には好みの単色彩光を、コントロール群にはそれ以外の色彩を20分間提示し、各指標を被験者内効果の比較で評価した。結果:実験群では色彩刺激後に「非活動的快」が有意に上昇し(p=0.025)、「抑うつ」や「倦怠感」が有意に低下した(p=0.005、p=0.041)。CgAの平均値は4.54pmol/mlから一旦上昇し、再び4.96pmol/mlと減少に転じた。コントロール群では逆に上昇し、両群のCgA値の変化パターンには有意差が認められた。(P<0.001)結論:好む色彩光は気分を沈め、倦怠感やうつ状態を緩和して、感情状態をポジティブな方向に変化させることが示唆された。(著者抄録)
書籍等出版物
7-
-
Nova Science Publishers 2013年
講演・口頭発表等
25-
日本医用画像工学会大会予稿集 2019年7月 日本医用画像工学会小児には肺炎の高い感染,重症化のリスクが存在するため,直確な診断や治療が早急に求められる.そこで本論文では,小児肺炎などの胸部疾患を対象としたコンピュータ支援診断システムの閉発を目的に,解析領域である肺野の抽出手法を提案する.肺野の抽出にはDeep learningの一種で,物体検出と領域抽出を同時に行うMask R-CNNを用いた.Mask R-CNNの学習にはChestX-ray8データベースより選択した小児200枚,成人800枚の合計1000枚の胸部X線画像を用いた.肺炎と診断された小児の胸部X線画像を用いて検証したところ,Jaccard indexの平均値は93.1%,Dice indexの平均値は96.4%となり,高い肺野抽出精度が確認された.(著者抄録)
共同研究・競争的資金等の研究課題
40-
日本学術振興会 科学研究費助成事業 2023年4月 - 2026年3月
-
日本学術振興会 科学研究費助成事業 2023年4月 - 2026年3月
-
日本学術振興会 科学研究費助成事業 2022年4月 - 2025年3月
-
日本学術振興会 科学研究費助成事業 2022年4月 - 2025年3月
-
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 2020年4月 - 2023年3月