Taro Kishi

RATIONALE: What is the difference between aripiprazole and brexpiprazole? OBJECTIVES: This systematic review, network meta-analysis of randomized trials evaluated the efficacy and safety/tolerability of aripiprazole and brexpiprazole for treating acute schizophrenia. METHODS: We searched Scopus, MEDLINE, and Cochrane Library from inception until May 22, 2019. The response rate was set as the primary outcome. Other outcomes were discontinuation rate and incidence of individual adverse events. The risk ratio (RR) and 95% credible interval (95%CrI) were calculated. RESULTS: Fourteen studies were identified (n = 3925). Response rates of both aripiprazole and brexpiprazole were superior to that of the placebo (RR [95%CrI]: aripiprazole = 0.84 [0.78, 0.92], brexpiprazole = 0.84 [0.77, 0.92]). Aripiprazole and brexpiprazole were associated with a lower incidence of all-cause discontinuation (0.80 [0.71, 0.89], 0.83 [0.72, 0.95]), adverse events (0.67 [0.47, 0.97], 0.64 [0.46, 0.94]), and inefficacy (0.56 [0.40, 0.77], 0.68 [0.48, 0.99]) compared with the placebo. Although brexpiprazole was associated with a lower incidence of schizophrenia as an adverse event compared with the placebo (0.57 [0.37, 0.85]), aripiprazole and brexpiprazole were associated with a higher incidence of weight gain compared with the placebo (2.12 [1.28, 3.68], 2.14 [1.35, 3.42]). No significant differences were found in other individual adverse events, such as somnolence, akathisia, extrapyramidal symptoms, and dizziness between aripiprazole or brexpiprazole and placebo. Any outcome between aripiprazole and brexpiprazole were not different. CONCLUSIONS: Differences in short-term efficacy and safety for acute schizophrenia were not apparent between aripiprazole and brexpiprazole. Future studies are warranted to evaluate whether there are differences in the long-term outcome between treatments.

INTRODUCTION: The use of the blonanserin patch (BLO-P) for schizophrenia treatment was approved in Japan in 2019. This systematic review of trials in Japan assessed the efficacy and safety profile of BLO-P compared with other antipsychotics. METHODS: The systematic review included 6-week, double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trials in Japan that included patients with acute schizophrenia. Pooled data for patients receiving BLO-P 40 and 80 mg/day (BLO-P40+80) were compared with pooled data for patients receiving asenapine 10 and 20 mg/day (ASE10+20) and data for those receiving brexpiprazole 2 mg/day (BRE2) and paliperidone extended-release 6 mg/day (PAL-ER6). RESULTS: All the investigated treatments were superior to placebo in reducing the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score; the Hedges' g values (95% confidence interval) for BLO-P40+80, ASE10+20, BRE2, and PAL-ER6 were-0.40 (-0.58,-0.22),-0.61 (-0.79,-0.42),-0.33 (-0.60,-0.07), and-0.69 (-0.93,-0.45), respectively. There were differences among the antipsychotics in the incidence of various individual adverse events. DISCUSSION: BLO-P40+80 may have a good efficacy/safety/tolerability profile for the treatment of patients with acute schizophrenia.

Objective: Recently, a genome-wide association study successfully identified genetic variants associated with major depressive disorder (MDD). The study identified 17 independent single-nucleotide polymorphisms (SNPs) significantly associated with diagnosis of MDD. These SNPs were predicted to be enriched in genes that are expressed in the central nervous system and function in transcriptional regulation associated with neurodevelopment. The study aimed to investigate associations between 17 SNPs and brain morphometry using magnetic resonance imaging (MRI) in drug-naïve patients with MDD and healthy controls (HCs). Methods: Forty-seven patients with MDD and 42 HCs were included. All participants underwent T1-weighted structural MRI and genotyping. The genotype-diagnosis interactions associated with regional cortical thicknesses were evaluated using voxel-based morphometry for the 17 SNPs. Results: Regarding rs301806, an SNP in the RERE genomic regions, we found a significant difference in a genotype effect in the right-lateral orbitofrontal and postcentral lobes between diagnosis groups. After testing every possible diagnostic comparison, the genotype-diagnosis interaction in these areas revealed that the cortical thickness reductions in the MDD group relative to those in the HC group were significantly larger in T/T individuals than in C-carrier ones. For the other SNPs, no brain area was noted where a genotype effect significantly differed between the two groups. Conclusions: We found that a RERE gene SNP was associated with cortical thickness reductions in the right-lateral orbitofrontal and postcentral lobes in drug-naïve patients with MDD. The effects of RERE gene polymorphism and gene-environment interactions may exist in brain structures of patients with MDD.

気分安定薬は、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギンの4剤があり、リチウムの再発予防に関するエビデンスは最強である。さらにリチウムは、気分安定薬の中で唯一、抗自殺効果や抗認知症効果も有する。したがって、リチウムは双極I型障害に積極的に使用すべき薬剤である。他方、ラモトリギンはある程度の抗うつ効果と、明確な、うつ病および軽躁病エピソード予防効果も併せ持つために、双極II型障害への有用性が期待される。(著者抄録)

双極性障害に対する薬物療法は急性期治療と維持期治療に大別される。急性期には気分安定薬や抗精神病薬(場合により併用)を使用して気分の安定化を目指す。一方で、維持期には有効性と安全性のバランスに優れた薬剤を継続的に投与し、気分症状の再発予防を目指す。維持期の再発予防に関するネットワークメタ解析では、気分安定薬の他、非定型抗精神病薬の有用性が報告されている。一方で、双極性障害や統合失調症などの慢性精神疾患患者では、再発の原因として服薬アドヒアランス不良が重要視されている。服薬アドヒアランスを良好に保つための選択肢の1つに抗精神病薬持続性注射製剤が考えられるが、双極性障害に対する抗精神病薬持続性注射製剤の研究は少ない。本稿では、双極性障害に対する経口薬の有効性と安全性について概説した後に、双極性障害における抗精神病薬持続性注射製剤の有効性と安全性について検討する。(著者抄録)

双極性障害に対する薬物治療において、第二世代抗精神病薬の果たす役割は大きい。本邦では、複数の第二世代抗精神病薬が双極性障害に対して保険適応を有している。また、日本うつ病学会のガイドラインでも、双極性障害に対する第二世代抗精神病薬の有用性が記載され、第二世代抗精神病薬の気分安定化作用が期待されている。本稿では、双極性障害に対する薬物治療における第二世代抗精神病薬の位置づけを明らかにするため、まず躁病相・うつ病相・維持期における第二世代抗精神病薬を含む各向精神薬の有効性と忍容性に関する最新のネットワークメタ解析の結果を紹介する。さらに双極性障害の治療においては長期の薬物治療が必要になるという観点から、抗精神病薬を長期間にわたって投与した場合のリスクについてもメタ解析の結果を提示し、考察する。(著者抄録)

目的:われわれは、原発性不眠症に対する国内承認用量のスボレキサントの有用性(有効性と安全性)を評価するため、二重盲検無作為化プラセボ比較試験の系統的レビューとメタ解析を行った。方法:電子データベース(PubMed、Cochrane Library、PsycINFO)を用い、2015年6月27日時点までの文献を検索した。有効性の主要評価項目は、1ヵ月目の主観的総睡眠時間と主観的睡眠潜時とした。副次評価項目は、その他の有効性を評価する項目、治療中断率、個々の有害事象の出現率とした。リスク比、number needed to harmと加重平均差、それらの95%信頼区間をランダム効果モデルに基づいて計算した。結果:電子文献検索で、原発性不眠症を対象とした3本の国内承認用量のスボレキサントを用いた二重盲検無作為化プラセボ比較試験を同定した(n=1,647)。2つの主要評価項目に関して、スボレキサントはプラセボに勝った(主観的総睡眠時間:加重平均差=-18.44分、主観的睡眠潜時:加重平均差=-5.98分)。一方で、スボレキサントはプラセボより眠気の出現率が高かったが(リスク比=2.26、number needed to harm=33)、治療中断率、日中の過剰な眠気・鎮静、希死念慮、ナルコレプシー様症状、物質依存症状、転倒などの個々の有害事象の出現率はプラセボと同等であった。さらに、スボレキサント中止に伴う離脱症状(反跳性不眠や退薬症状)の出現頻度もプラセボと同等であった。結論:承認用量のスボレキサントは、原発性不眠症に対し十分な症状改善効果をもっていることがわかった。また、承認用量のスボレキサントは眠気のリスクを有するが、その他の個々の有害事象の出現頻度や、スボレキサント服用中止による退薬症状のリスクはプラセボと同等であった。(著者抄録)

目的:われわれは、原発性不眠症に対する国内承認用量のスボレキサントの有用性(有効性と安全性)を評価するため、二重盲検無作為化プラセボ比較試験の系統的レビューとメタ解析を行った。方法:電子データベース(PubMed、Cochrane Library、PsycINFO)を用い、2015年6月27日時点までの文献を検索した。有効性の主要評価項目は、1ヵ月目の主観的総睡眠時間と主観的睡眠潜時とした。副次評価項目は、その他の有効性を評価する項目、治療中断率、個々の有害事象の出現率とした。リスク比、number needed to harmと加重平均差、それらの95%信頼区間をランダム効果モデルに基づいて計算した。結果:電子文献検索で、原発性不眠症を対象とした3本の国内承認用量のスボレキサントを用いた二重盲検無作為化プラセボ比較試験を同定した(n=1,647)。2つの主要評価項目に関して、スボレキサントはプラセボに勝った(主観的総睡眠時間:加重平均差=-18.44分、主観的睡眠潜時:加重平均差=-5.98分)。一方で、スボレキサントはプラセボより眠気の出現率が高かったが(リスク比=2.26、number needed to harm=33)、治療中断率、日中の過剰な眠気・鎮静、希死念慮、ナルコレプシー様症状、物質依存症状、転倒などの個々の有害事象の出現率はプラセボと同等であった。さらに、スボレキサント中止に伴う離脱症状(反跳性不眠や退薬症状)の出現頻度もプラセボと同等であった。結論:承認用量のスボレキサントは、原発性不眠症に対し十分な症状改善効果をもっていることがわかった。また、承認用量のスボレキサントは眠気のリスクを有するが、その他の個々の有害事象の出現頻度や、スボレキサント服用中止による退薬症状のリスクはプラセボと同等であった。(著者抄録)

＜Key Points＞抗精神病薬には明らかな再発予防効果があり、長期間の内服継続が望ましい。そのために良好なアドヒアランスを維持することが重要である。初発精神病性障害の第一選択薬としては第二世代抗精神病薬(SGAs)が望ましい。SGAsのうち、どの抗精神病薬を選択するかについては、患者個別の要因を十分に吟味する。抗精神病薬の投与は低用量から行うことが望ましい。治療反応がみられない場合や効果不十分な場合には副作用に注意をしながら至適用量まで増量を検討する。抗精神病薬の治療効果の判定には2〜4週間をかける。しかし、治療反応がみられない場合や効果不十分な場合にはそれ以前の増量も検討する。抗精神病薬は再発予防の点からは長期間の内服継続が望ましい。初発精神病性障害では少なくとも1年間の内服継続をすることが推奨される。(著者抄録)

統合失調症および双極性障害の薬物治療ガイドラインでは、効果と安全性のバランスに優れた薬剤選択が推奨され、2015年に発表された本邦の統合失調症薬物治療ガイドラインでは、初発精神病性障害患者には非定型抗精神病薬を使用することが望ましいとされている。1990年代以降に非定型抗精神病薬が相次いで承認上市され、統合失調症のうつ症状、陰性症状、認知機能障害への効果が期待されている。しかし、実臨床では、定型抗精神病薬に比し明らかな改善効果を実感することは少なく、実際、メタ解析ではうつ症状、陰性症状、認知機能障害への効果について定型抗精神病薬と同程度の非定型抗精神病薬もある。一方、双極性障害躁状態に対して適応を有する抗精神病薬もあり、特に鎮静を有する症例では重宝する。この度、本邦における9種類目の非定型抗精神病薬としてasenapineが承認された。本稿では統合失調症と双極性障害へのasenapineの効果と安全性について検討する。(著者抄録)

Introduction: No meta-analysis has evaluated azapirones (serotonin(1A) receptor partial agonists) as anxiolytics for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Methods: Randomized controlled trials (RCTs) and single-arm trials published before October 27, 2015 were retrieved from major healthcare databases and clinical trial registries. Relative risk and 95 % confidence intervals were calculated. Results: 5 RCTs (n = 429) and 3 single-arm studies (n = 70) were identified. 3 RCTs compared buspirone vs. methylphenidate in children/adolescents, one buspirone patches vs. placebo patches in children/adolescents, and one atomoxetine plus buspirone vs. atomoxetine vs. placebo in adults. The single-arm studies were buspirone trails in children/adolescents. All-cause discontinuation rates and adverse events did not differ between pooled buspirone and methylphenidate groups. No other meta-analyses of buspirone efficacy and safety vs. comparators were conducted due to insufficient data. 2 RCTs found no significant differences in parent and teacher ADHD-Rating Scale total scores between buspirone and methylphenidate, while one reported that methylphenidate improved parent and teacher ADHD-RS total scores vs. buspirone. Discussion: It remains unclear whether buspirone use has benefit for ADHD patients and therefore further evidence is needed for better clinical use of buspirone in patients with ADHD.

治療抵抗性うつ病に対する気分安定薬のlithium、バルプロ酸、carbamazepine、lamotrigine、topiramate、gabapentinの効果および安全性に関して、系統的レビューを行った。Lithium増強療法はプラセボをコントロールとした二重盲検無作為割付試験のみを包括したメタ解析で、lithium投与群はプラセボ投与群と比べて有意に治療反応者数が多く、その効果量はnumber needed to treat=5と大きかった。さらに、治療継続率もプラセボ投与群と比較して同等であった。Lithium増強療法は、治療抵抗性うつ病に対して、有効性・安全性ともに優れていると考察された。Lithium以外の気分安定薬は、無作為割付試験や非盲検試験の報告はあるが、メタ解析は行われておらず、エビデンスが乏しいと言わざるを得ない。そのため、治療抵抗性うつ病患者に対する気分安定薬の増強療法としては、lithiumが強く推奨される。(著者抄録)

持続性注射剤は服薬アドヒアランス不良、再発を繰り返している統合失調症患者に対して、有効な治療法であることが示唆されている。Aripiprazole once-monthly(AOM)は持続性注射剤の中で初めてdopamine partial agonist作用を有する薬剤である。AOMは無作為割付試験の結果から、有効性評価項目ではプラセボ群と比べて、急性期では陽性症状、陰性症状、社会機能障害の改善を示した。維持期では再発予防および脱落までの期間を延長させた。またAOM群は経口aripiprazole群と比べて維持期における脱落率が低く、脱落までの期間を延長させる可能性が示唆された。安全性評価項目において急性期では、AOM群はプラセボ群と比べて体重増加を認めたが、維持期ではプラセボ群、経口aripiprazole群と変わらなかった。錐体外路症状は、急性期、維持期どちらにおいてもAOM群はプラセボ群、経口aripiprazole群と変わらなかった。これらより、AOMは有効性、安全性に優れた薬剤であることが示唆された。(著者抄録)

Objective: We conducted a systematic review and meta-analysis of the efficacy of aripiprazole once monthly (AOM) for schizophrenia. Methods: Randomized controlled trials (RCTs) on AOM, published until June 25, 2015, were retrieved from PubMed, Cochrane, and PsycINFO databases. Relative risk (RR), standardized mean difference (SMD), 95% confidence intervals (95% CIs), and numbers needed to treat/harm (NNT/NNH) were calculated. Results: We identified four relevant RCTs (total n=1,860), two placebo-controlled trials, one noninferiority trial comparing AOM to oral aripiprazole (OA), and one including therapeutic doses of AOM and OA, as well as an AOM dose below therapeutic threshold (control arm). AOM was superior to placebo for decreasing Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total scores (SMD =-0.65, 95% CI =-0.90 to -0.41, n=1,126). However, PANSS total scores did not differ significantly between pooled AOM and OA groups. The pooled AOM group showed significantly lower incidence of all-cause discontinuation (RR =0.54, 95% CI =0.41-0.71, n=1,139, NNH =4) and inefficacy (RR =0.28, 95% CI =0.21 -0.38, n=1,139, NNH =5) than placebo, but was not superior to placebo regarding discontinuation due to adverse events (AEs) or death. The AOM group exhibited a lower incidence of all-cause discontinuation than OA (RR =0.78, 95% CI =0.64-0.95, n=986, NNH =14), but there were no intergroup differences in discontinuation due to inefficacy, AEs, or death. There were no significant differences in extrapyramidal symptoms scale scores between AOM and placebo or between AOM and OA. AOM resulted in higher weight gain than placebo (SMD =0.41, 95% CI =0.18-0.64, n=734) but lower than OA (SMD =-0.16, 95% CI =-0.29 to -0.02, n=847). Conclusion: AOM has antipsychotic efficacy and low risk of discontinuation due to AEs.