下野 洋平

エストロゲンにはさまざまな生理作用があり、食欲抑制はそのなかの一つである。近年、神経細胞内で生合成されるエストロゲン(ニューロエストロゲン)がさまざまな生理作用を持っていることが明らかになってきた。しかし、このニューロエストロゲンと食欲の関係は不明である。ニューロエストロゲンの食欲に対する作用を明らかにするため、卵巣切除したマウス(OVX)を作製して卵巣から分泌されるエストロゲンの影響を排除し、食欲とニューロエストロゲンの関係について検討した。その結果、OVXでは視床下部でのアロマターゼ発現量が増加し、食餌量は低下した。一方でOVXにアロマターゼ阻害薬(レトロゾール)を投与すると食餌量は増加した。このとき、視床下部での食欲抑制ペプチドPOMCの減少、食欲亢進ペプチドNpyの増加が観察された。さらに、アロマターゼを発現させたマウス由来視床下部神経細胞N38(TG)を用い、in vitroでエストロゲン、テストステロンを加えて検討した結果、N38(TG)によって合成されたエストロゲンによりPOMCの受容体であるMC4Rや、レプチン受容体が増加した。本研究では、卵巣から分泌されるエストロゲンではなく、ニューロエストロゲンによって食欲がコントロールされている可能性を示す。(著者抄録)

腫瘍の発生、進展さらには転移にも重要な働きをもつがん幹細胞の機能制御に関わるマイクロRNAの働きについて、特に乳がんおよび大腸がんに着目して概説した。多彩な機能をもつマイクロRNAは、がんの転移にも関わっている。例えば、miR-33bはHMGA2、転写因子であるSALL4やTwistを標的とし、乳がんの転移や浸潤を抑制する。また、miR-7はc-mycやtwist、miR9の発現を抑制し乳がん細胞の転移を抑制する。さらには、miR-181cやmiR-200のようにエクソソーム内に内包され細胞外に放出されることで細胞間の情報伝達を行っているマイクロRNAも同定されてきた。

The Hippo signalling pathway monitors cell-cell contact and external factors that shape tissue structure. In mice, tumourigenesis and developmental abnormalities are common consequences of dysregulated Hippo signalling. Expression of Hippo pathway components is also frequently altered in human tumours and correlates with poor prognosis and reduced patient survival. Thus, the Hippo pathway is an attractive anti-cancer target. Here, we provide an overview of the function and regulation of Hippo signalling components and summarize progress to date on the development of agents able to regulate Hippo signalling for cancer therapy.

Afadin is an actin filament (F-actin) and Rap1 small G protein-binding protein encoded by the MLLT4/AF-6 gene. It is abundant at cadherin-based adherens junctions in epithelial cells, endothelial cells, and fibroblasts. It contains multiple domains and interacts with many proteins, including cell adhesion molecules and their associated molecules, and signaling molecules. Many lines of evidence show that afadin plays pleiotropic functions not only in the formation of cell junctions but also in cell polarization, migration, survival, proliferation, and differentiation. In addition, it is involved in oncogenesis and metastasis. Afadin is evolutionarily conserved from Caenorhabditis elegans to Homo sapiens. Canoe, the Drosophila melanogaster counterpart of afadin, is also localized at adherens junctions and regulates cell adhesion, cytoskeletal organization, planar cell polarity, cell differentiation, and migration. Moreover, canoe regulates asymmetric cell division of Drosophila neuroblasts. Thus, afadin/AF-6 and canoe are pivotal regulatory elements in many fundamental signaling cascades in cells.

The immunogroblin (Ig) superfamily proteins characterized by the presence of Ig-like domains are involved in various cellular functions. The properties of the Ig-like domains to form rod-like structures and to bind specifically to other proteins make them ideal for cell surface receptors and cell adhesion molecules (CAMs). Ig-CAMs, nectins in mammals and Echinoid in Drosophila, are crucial components of cadherin-based adherens junctions in the epithelium. Nectins form cell-cell adhesion by their trans-interactions and recruit cadherins to the nectin-initiated cell-cell adhesion site to establish adherens junctions. Thereafter junction adhesion molecules, occludin, and claudins, are recruited to the apical side of adherens junctions to establish tight junctions. The recruitment of these molecules by nectins is mediated both by the direct and indirect interactions of afadin with many proteins, such as catenins, and zonula occludens proteins, and by the nectin-induced reorganization of the actin cytoskeleton. Nectins contribute to the formation of both homotypic and heterotypic types of cell-cell junctions, such as synapses in the brain, contacts between pigment and non-pigment cell layers of the ciliary epithelium in the eye, Sertoli cell-spermatid junctions in the testis, and sensory cells and supporting cells in the sensory organs. In addition, cis- and trans-interactions of nectins with various cell surface proteins, such as integrins, growth factor receptors, and nectin-like molecules (Necls) play important roles in the regulation of many cellular functions, such as cell polarization, movement, proliferation, differentiation, survival, and cell sorting. Furthermore, the Ig-CAMs are implicated in many human diseases including viral infections, ectodermal dysplasia, cancers, and Alzheimer's disease.

固形がん組織中にも幹細胞(がん幹細胞:cancer stem cells)を頂点とする階層的な細胞社会が存在することが示唆されている。これらのがん幹細胞は、発がんあるいは再発・転移においてキープレイヤーとして機能していることが予想されており、がん治療の新たな標的細胞としてその特性解析が進められている。代表的な難治がんである膵がんを対象としてがん幹細胞を同定し、それらの細胞生物学的な性質に関する理解を進めていくことは、革新的な新規治療法を開発するための大きな手がかりとなるであろう。(著者抄録)