熊谷 直憲

BACKGROUND: The immunosuppressant mizoribine (Miz) can reduce progression of childhood IgA nephropathy (IgAN). This study examined whether Miz affects CD163+ M2-type macrophages which are associated with kidney fibrosis in childhood IgAN. METHODS: A retrospective cohort of 90 children with IgAN were divided into groups treated with prednisolone (PSL) alone (P group; n = 42) or PSL plus Miz (PM group; n = 48) for a 2-year period. Normal human monocyte-derived macrophages were stimulated with dexamethasone (Dex), or Dex plus Miz, and analyzed by DNA microarray. RESULTS: Clinical and histological findings at first biopsy were equivalent between patients entering the P and PM groups. Both treatments improved proteinuria and haematuria, and maintained normal kidney function over the 2-year course. The P group exhibited increased mesangial matrix expansion, increased glomerular segmental or global sclerosis, and increased interstitial fibrosis at 2-year biopsy; however, the PM group showed no progression of kidney fibrosis. These protective effects were associated with reduced numbers of glomerular and interstitial CD163+ macrophages in the PM versus P group. In cultured human macrophages, Dex induced upregulation of cytokines and growth factors, which was prevented by Miz. Miz also inhibited Dex-induced expression of CD300E, an activating receptor which can prevent monocyte apoptosis. CD300e expression by CD163+ macrophages was evident in the P group, which was reduced by Miz treatment. CONCLUSION: Miz halted the progression of kidney fibrosis in PSL-treated pediatric IgAN. This was associated with reduced CD163+ and CD163+CD300e+ macrophage populations, plus in vitro findings that Miz can suppress steroid-induced macrophage expression of pro-fibrotic molecules. A higher resolution version of the Graphical abstract is available as Supplementary information.

Thrombotic microangiopathy (TMA) is a disease that causes organ damage due to microvascular hemolytic anemia, thrombocytopenia, and microvascular platelet thrombosis. Streptococcus pneumoniae-associated TMA (spTMA) is a rare complication of invasive pneumococcal infection. In addition, atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) is TMA associated with congenital or acquired dysregulation of complement activation. We report the case of a nine-month-old boy with refractory nephrotic syndrome complicated by spTMA in the setting of heterozygous complement factor-I (CFI) gene mutation and CFHR3-CFHR1 deletion. He repeatedly developed thrombocytopenia, anemia with schistocytes, hypocomplementemia, and abnormal coagulation triggered by infection, which manifested clinically with convulsions and an intraperitoneal hematoma. Eculizumab (a monoclonal humanized anti-C5 antibody) provided transient symptomatic benefit including improvement in thrombocytopenia; however, he developed unexplained cardiac arrest and was declared brain dead a few days later. In this report, we highlight the diagnostic challenges of this case and the causal relationship between spTMA and complement abnormalities and consider the contribution of heterozygous mutation of CFI and CFHR3-CFHR1 deletion.

Abstract Alport syndrome is a hereditary disorder characterized by renal impairment, hearing loss, and ocular symptoms and is caused by COL4A3, COL4A4, and COL4A5 mutations. Here, we report the case of 3-year-old boy with isolated hematuria detected in routine preventative urinary screening conducted in 3-year-old children. He carried a novel variant, NM_033380.3:c. 1032 + 1 G > A, which caused a splicing abnormality in COL4A5. He was diagnosed with X-linked Alport syndrome.

BACKGROUND: Rituximab is the standard therapy for childhood-onset complicated frequently relapsing or steroid-dependent nephrotic syndrome (FRNS/SDNS). However, most patients redevelop FRNS/SDNS after peripheral B cell recovery. METHODS: We conducted a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to examine whether mycophenolate mofetil (MMF) administration after rituximab can prevent treatment failure (FRNS, SDNS, steroid resistance, or use of immunosuppressive agents or rituximab). In total, 39 patients (per group) were treated with rituximab, followed by either MMF or placebo until day 505 (treatment period). The primary outcome was time to treatment failure (TTF) throughout the treatment and follow-up periods (until day 505 for the last enrolled patient). RESULTS: TTFs were clinically but not statistically significantly longer among patients given MMF after rituximab than among patients receiving rituximab monotherapy (median, 784.0 versus 472.5 days, hazard ratio [HR], 0.59; 95% confidence interval [95% CI], 0.34 to 1.05, log-rank test: P=0.07). Because most patients in the MMF group presented with treatment failure after MMF discontinuation, we performed a post-hoc analysis limited to the treatment period and found that MMF after rituximab prolonged the TTF and decreased the risk of treatment failure by 80% (HR, 0.20; 95% CI, 0.08 to 0.50). Moreover, MMF after rituximab reduced the relapse rate and daily steroid dose during the treatment period by 74% and 57%, respectively. The frequency and severity of adverse events were similar in both groups. CONCLUSIONS: Administration of MMF after rituximab may sufficiently prevent the development of treatment failure and is well tolerated, although the relapse-preventing effect disappears after MMF discontinuation.

高安動脈炎は大動脈とその主要分枝などに病変を生じる大型血管炎で、若年女性に好発する。疾患特異的なマーカーがなく、微熱や全身倦怠感が数週間〜数ヵ月続き、不明熱の鑑別の中で診断されることが多い。我々はけいれん重積で搬送された児が精査の結果、高安動脈炎による腎動脈狭窄が原因の高血圧性脳症だったことが判明した症例を経験したので報告する。症例は13歳、女児。生来健康で、既往歴、家族歴に特記すべきことなし。受診の1ヵ月ほど前から頭痛・嘔気を度々訴えていたが、登校できていた。受診前日の夜より眠れない程の強い頭痛を訴え、翌日朝に児がけいれんしているところを家族が発見し当院へ救急搬送された。けいれん重積および収縮期200mmHg以上の高血圧を認め、それぞれ抗けいれん薬および降圧薬の投与を開始した。頭部MRIの所見より高血圧性脳症と診断した。身体所見では腹部の収縮期血管雑音を認め、四肢の血圧の左右差は認めなかった。またCRPを含めた血液検査は正常であった。後に判明したRA系の亢進と、入院2日目に実施した胸腹部の造影CTで広範囲にわたる大動脈ならびに腎動脈を含む主要分枝の狭窄所見から、高血圧の原因は高安動脈炎による腎血管性高血圧と診断した。バイパス術など専門的な治療を要すると判断し入院4日目に他院に転院となった。本症例はけいれん重積で搬送され診断に至った比較的稀な例である。発熱の病歴はなく、受診時のCRPなどの炎症マーカーも陰性であり、さらにPET-CTにおいても病変部位の炎症反応を検出できず、すでに高度に狭窄した血管病変がみられた。本疾患では一般にCRPや赤沈値などの非特異的な炎症性蛋白の上昇を伴うことが多いが、慢性の経過を辿る症例では炎症所見に乏しい症例も存在する。高学年〜思春期の特に女児に原因不明の重度高血圧を認める場合は本症の可能性を考える必要がある。(著者抄録)

BACKGROUND: Several immunosuppressants have been used to treat children with steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS). Mizoribine (MZR) is an immunosuppressant used to maintain remission in children with SDNS, although its effectiveness for treating SDNS remains controversial. Therefore, in this study, we assessed the clinical factors associated with children having SDNS who were successfully treated with MZR. METHODS: A total of 47 children with SDNS who underwent MZR treatment were retrospectively evaluated. Clinical features including pharmacokinetics after MZR administration were compared between MZR responders and non-responders. RESULTS: The comparison of the two groups revealed no significant differences in age, body weight (BW), daily dose of MZR per BW, serum concentration 2 h after administration (C2), peak serum concentration (Cmax), and area under the concentration curve 0-4 h after administration (AUC0-4). C2/(single dose/BW), Cmax/(single dose/BW), and AUC0-4/(single dose/BW) were significantly higher in the MZR responders than in the non-responders (all p < 0.01). Receiver operating characteristic analysis revealed that the cutoff values of C2 (single dose/kg), Cmax/(single dose/BW), and AUC0-4/(single dose/BW) were 0.55, 0.58, and 1.37, respectively. CONCLUSIONS: MZR is a useful immunosuppressant for treating frequent-relapse NS in children who are susceptible to the drug. The efficacy of MZR may be associated with not only serum concentrations defined by the dosage or absorption efficiency through MZR transporters, but also the susceptibility defined by the expression level and performance of MZR transporters on the target cells.

溶連菌感染後急性糸球体腎炎(PSAGN)は、A群β溶連菌感染症後に血尿、浮腫、高血圧を三主徴として発症する小児には比較的頻度の高い腎疾患であるが、時に乏尿によりはっきりした尿所見を認めずに浮腫や高血圧のみが前面になって発症する例があり、腎外症候性急性糸球体腎炎といわれる。今回、無熱性けいれんで発症した1例を経験したので報告する。症例は10歳男児。入院1週間前より腹痛、嘔吐、下痢といった胃腸炎症状を認めていた。入院前日より頭痛があり、入院当日に急激な意識レベルの低下、両側上肢の強直性けいれんを認め当院に搬送された。来院時の血液検査・髄液検査・頭部CTでは明らかな異常所見認めず、無熱性けいれんとして精査、加療目的に入院とした。第4病日頃より強い頭痛の訴えと血圧191/103mmHgと著明高値を認め、高血圧緊急症と診断した。同日に行った頭部MRI T2強調像、FLAIR像にて後頭葉に高信号域を認め可逆性後頭葉白質脳症(PRES)と診断した。血液検査では補体価の著減を認め、さらにASLO、ASKの著増、咽頭よりA群溶連菌迅速抗原陽性を認めたことより、PSAGNとこれに伴う二次性高血圧と診断した。高血圧症に対してニカルジピン塩酸塩持続静注等の緊急治療を行い諸症状は改善した。その後の全身状態は良好で第13病日に頭部MRI再検、PRESの所見は不明瞭化していることを確認し退院とした。PSAGNの中に、本例のように臨床的に高血圧のみが前面に出現する例があり、溶連菌感染症流行期に高血圧や浮腫を呈する症例の鑑別疾患として本症があることを考慮する必要があると考えられた。(著者抄録)

治療介入時期の違いにより異なる成長・運動発達過程を辿った先天性腎性尿崩症(CNDI)の兄弟例について報告した。兄は1歳時に精神運動発達遅滞と成長障害を指摘され、家族歴、問診内容、検査結果からCNDIが濃厚に疑われた。遺伝子解析結果の判定までに時間を要し、尿量コントロールに難渋したが、介入により成長障害、運動発達遅滞は改善し、言語発達遅滞は指摘されず経過した。一方、兄の診断確定後に出生した弟は生後4ヵ月に受診し、遺伝子解析による確定診断が容易であったことなどから早期診断と適切な治療介入が可能であり、尿量コントロールは比較的容易であった。治療前の成長障害は顕著であったが、介入後は速やかに改善し、精神運動発達面では遅滞なく経過している。CNDIは早期の治療介入により中枢神経障害を予防できると考えられ、小児の成長障害を鑑別する上で十分留意する必要があることが示唆された。

レニン・アンギオテンシン・アルドステロン(RAA)系抑制薬は各種腎疾患に対し腎保護目的で使用されることがあるが、腎機能障害や高K血症に留意する必要がある。本症例はAlport症候群と診断されている14歳の男子。蛋白尿と血尿が持続しリシノプリル、カンデサルタン、エプレレノンを内服し、腎機能はeGFR=80〜100ml/min/1.73m2程度で推移していた。今回、定期受診の2週間前からめまいや頭痛を時々訴えており、体重減少、低血圧を認めた。血液検査上、腎機能の悪化、高K血症、アシドーシスを認めた。RAA系抑制薬の副作用を考えエプレレノン、リシノプリルを中止したところ、高K血症やアシドーシスは改善した。腎機能は一旦改善傾向となったが病前まで回復せず、その後腎機能障害が進行し16歳時に末期腎不全に至った。本症例の原因としてRAA系抑制薬を3剤内服していたことに加え、原疾患による腎機能障害の進行、低蛋白血症による血管内脱水が考えられた。本症例のような進行性腎炎、高度蛋白尿に対しRAA系抑制薬を多剤内服している場合はRAA系抑制薬の副作用発現のリスクが高く、腎機能・電解質などの頻回のモニタリングや低血圧症状への注意が必要である。(著者抄録)

症例は9ヵ月男児。当院初診の約3ヵ月前に熱源不明の発熱で近医に入院治療を受け、その後2ヵ月間で約1.5kgの体重減少と活気不良を認めたため精査加療目的で当科紹介受診した。初診時、脱水兆候と無呼吸発作がみられ、血液検査で著明な電解質異常と代謝性アルカローシス、高レニン・高アルドステロン血症を認めた。入院後に直ちに電解質補正を実施し徐々に全身状態、検査値とも改善した。輸液中止後も電解質が正常であることを確認して退院とした。しかし退院1ヵ月後に誘因なく同様の活気不良、電解質異常と代謝性アルカローシスを生じ、再び入院治療を行った。Bartter症候群(BS)・Gitelman症候群(GS)など遺伝性塩類喪失性尿細管機能異常症を疑い遺伝子解析を行ったところCLCNKAにヘテロでの変異を認めたが、既存の病型分類には当てはまらずBS/GSは否定的と考えられた。一方、本例は発症の約3ヵ月前に熱源不明の発熱で入院治療を行った後から体重減少を認めており、腎盂腎炎や尿細管間質性腎炎などの感染症、もしくは薬剤性による間質性腎炎に伴う広汎な尿細管障害をきっかけとする慢性的な電解質異常や哺乳不良の結果、偽性BSを呈した可能性が考えられた。(著者抄録)

症例:12歳女児。重症新生児仮死による脳性麻痺、慢性腎不全の診断で重症心身障害児として外来管理を行なっていた。入院の3日前から頻回嘔吐、喘鳴が出現し徐々に増悪、経管栄養も困難となったため当院救急外来を受診した。発熱、喘鳴、ツルゴールの低下、10%の体重減少を認め、検査にて高Na血症および右上肺野の浸潤影を認めたことから、誤嚥性肺炎、高張性脱水の診断で入院となった。高張性脱水に対し、等張液を用いた輸液を開始したところ、脱水所見は改善したものの血清Na濃度は上昇を続けた。輸液を低張Na製剤に変更した後も血清Naが上昇するため、最終的に5%グルコース液にて1日水分量を最低100ml/kgとなるよう輸液量を維持したところ、数日で血清Na濃度は改善した。高Na血症下で慢性腎不全状態としては不相応に血清K濃度が低下する傾向があったことから、アルドステロン作用の関与を疑い追加検査を行ったところ、著明な高アルドステロン血症および抗利尿ホルモン(AVP)の高値を認めた。全身状態の改善後、自宅での充分な水分管理を続けたところ、約3ヵ月後には血漿アルドステロン値およびAVPの改善がみられ、電解質の異常は認められなかった。患児は胃食道逆流により日常的に嘔吐が認められ、慢性的な水分、栄養注入量の不足状態にあったことに加え、腎不全によるAVP反応性低下による希釈尿排泄が慢性的な脱水状態を生じ、アルドステロンの過剰分泌を来したものと考えられた。このようなNa排泄障害下でのNa含有製剤による輸液が容易に高Na血症を招いたと考えられた。本例のような特殊な背景がある患児に対して輸液を行う際には、基礎疾患とそれに伴う病態を十分に把握しておくことが重要と考えられた。(著者抄録)

Chronic kidney disease (CKD) affects more than 10% of the population worldwide and burdens citizens with heavy medical expenses in many countries. Because a vital erythroid growth factor, erythropoietin (EPO), is secreted from renal interstitial fibroblasts [renal EPO-producing (REP) cells], anemia arises as a major complication of CKD. We determined that hypoxia-inducible factor 2α (HIF2α), which is inactivated by HIF-prolyl hydroxylase domain-containing proteins (PHDs) in an oxygen-dependent manner, tightly regulates EPO production in REP cells at the gene transcription level to maintain oxygen homeostasis. HIF2α-mediated disassembly of the nucleosome in the EPO gene is also involved in hypoxia-inducible EPO production. In renal anemia patients, anemic and pathological hypoxia is ineffective toward EPO induction due to the inappropriate over-activation of PHDs in REP cells transformed into myofibroblasts (MF-REP cells) due to kidney damage. Accordingly, PHD inhibitory compounds are being developed for the treatment of renal anemia. However, our studies have demonstrated that the promoter regions of the genes encoding EPO and HIF2α are highly methylated in MF-REP cells, and the expression of these genes is epigenetically silenced with CKD progression. This finding notably indicates that the efficacy of PHD inhibitors depends on the CKD stage of each patient. In addition, a strategy for harvesting renal cells, including REP cells from the urine of patients, is proposed to identify plausible biomarkers for CKD and to develop personalized precision medicine against CKD by a non-invasive strategy.

3歳女児。4p欠失症候群による両側腎低形成/異形成を背景とした慢性腎不全の進行により、2歳8ヵ月から腹膜透析(PD)が導入された。2歳10ヵ月から3歳4ヵ月までの間に好酸球性腹膜炎(EP)を繰り返し、計5回入院した。治療経過を検討すると、エピナスチンの内服により排液中の細胞数は一時低下するも、その後は再び排液中の細胞数の増減を認めることから、本症例ではなんらかのアレルギー機序を背景としたEPの反復が疑われた。

Background Nephrotic syndrome is the most common cause of chronic glomerular disease in children. Most of these patients develop steroid-sensitive nephrotic syndrome (SSNS), but the loci conferring susceptibility to childhood SSNS are mainly unknown.Methods We conducted a genome-wide association study (GWAS) in the Japanese population; 224 patients with childhood SSNS and 419 adult healthy controls were genotyped using the Affymetrix Japonica Array in the discovery stage. Imputation for six HLA genes (HLA-A, -C, -B, -DRB1, -DQB1, and -DPB1) was conducted on the basis of Japanese-specific references. We performed genotyping for HLA-DRB1/-DQB1 using a sequence-specific oligonucleotide-probing method on a Luminex platform. Whole-genome imputation was conducted using a phased reference panel of 2049 healthy Japanese individuals. Replication was performed in an independent Japanese sample set including 216 patients and 719 healthy controls. We genotyped candidate single-nucleotide polymorphisms using the DigiTag2 assay.Results The most significant association was detected in the HLA-DR/DQ region and replicated (rs4642516 [minor allele G], combined Pallelic=7.84×10-23; odds ratio [OR], 0.33; 95% confidence interval [95% CI], 0.26 to 0.41; rs3134996 [minor allele A], combined Pallelic=1.72×10-25; OR, 0.29; 95% CI, 0.23 to 0.37). HLA-DRB1*08:02 (Pc=1.82×10-9; OR, 2.62; 95% CI, 1.94 to 3.54) and HLA-DQB1*06:04 (Pc=2.09×10-12; OR, 0.10; 95% CI, 0.05 to 0.21) were considered primary HLA alleles associated with childhood SSNS. HLA-DRB1*08:02-DQB1*03:02 (Pc=7.01×10-11; OR, 3.60; 95% CI, 2.46 to 5.29) was identified as the most significant genetic susceptibility factor.Conclusions The most significant association with childhood SSNS was detected in the HLA-DR/DQ region. Further HLA allele/haplotype analyses should enhance our understanding of molecular mechanisms underlying SSNS.

腹腔内原発Burkittリンパ腫を発症した5歳男児で、両側腎浸潤および腫瘍の圧迫による両側軽度の水腎を合併していた。化学療法開始前に急速に腎機能障害と乏尿が進行し、化学療法開始後の腫瘍崩壊に伴う電解質異常を懸念し、化学療法開始とともに持続血液透析を導入した。化学療法開始後20時間頃から急激なカリウムとリンの上昇を認めたが、透析条件を強化し改善した。同時に速やかに尿量が回復し、腫瘍崩壊によって尿細管・尿管レベルでの狭窄が解除されたものと推測された。腫瘍の増大が速く化学療法が奏効しやすいBurkittリンパ腫などの疾患で、腎機能障害を認める場合には、その時点で透析の絶対適応でなくとも、化学療法後の急激な腫瘍崩壊に備えて、早めの血液透析導入が望ましいと考えられた。(著者抄録)

インスリンは糖代謝のみならず、脂質分解にも関わっており、高度のインスリン作用不足があると、高トリグリセリド血症(高TG血症)となるdiabetic lipemiaという病態が起こることが知られている。我々は、治療アドヒアランス不良により糖尿病性ケトアシドーシスを発症し、急性膵炎を併発した1型糖尿病の女児例を経験した。症例は14歳女児。1歳時に1型糖尿病を発症し、7歳時に母親による管理から自己管理へと切り替え後、血糖コントロール不良となった。14歳5ヵ月時、嘔吐と顔色不良あり、当院に救急搬送され、糖尿病性ケトアシドーシスの診断で入院となった。膵酵素上昇あり、造影CT検査で急性膵炎の診断となった。急性膵炎の原因には脂質異常症の関連が考えられた。高TG血症は急性膵炎の発症のリスクとなるため、糖尿病の血糖コントロール不良例や初発時には急性膵炎の合併に注意しなければならない。(著者抄録)

No efficient treatment exists for nephrotic syndrome (NS), a frequent cause of chronic kidney disease. Here we show mutations in six different genes (MAGI2, TNS2, DLC1, CDK20, ITSN1, ITSN2) as causing NS in 17 families with partially treatment-sensitive NS (pTSNS). These proteins interact and we delineate their roles in Rho-like small GTPase (RLSG) activity, and demonstrate deficiency for mutants of pTSNS patients. We find that CDK20 regulates DLC1. Knockdown of MAGI2, DLC1, or CDK20 in cultured podocytes reduces migration rate. Treatment with dexamethasone abolishes RhoA activation by knockdown of DLC1 or CDK20 indicating that steroid treatment in patients with pTSNS and mutations in these genes is mediated by this RLSG module. Furthermore, we discover ITSN1 and ITSN2 as podocytic guanine nucleotide exchange factors for Cdc42. We generate Itsn2-L knockout mice that recapitulate the mild NS phenotype. We, thus, define a functional network of RhoA regulation, thereby revealing potential therapeutic targets.

Alport症候群は糸球体基底膜の4型コラーゲンの異常により生じる遺伝性の疾患であり、腎症、難聴、眼症状を三主徴とする遺伝性の疾患である。腎症は予後不良で腎不全へ進行する可能性が高く、小児において腎不全へ進行する代表的な疾患である。しかしながら近年、腎症に対して早期からのACE阻害薬による治療が腎予後を大幅に改善する可能性が示唆されている。Alport症候群の腎予後改善のためには早期診断、早期治療が重要であると考えられる。そこで、東北大学病院小児科で診療中のAlport症候群患者14例を対象に、医療記録をもとに診断契機や治療法、治療効果などを後方視的に検討した。14例中8例で、3歳児検尿において血尿、または血尿・蛋白尿を指摘されていた。残りの6例はいずれも3歳以下に診断のきっかけとなる検尿異常を指摘されていた。すべての症例において2+〜3+の血尿が認められ、11例で家族歴にAlport症候群や腎疾患、検尿異常が認められた。早期からのACE阻害薬、ARBによる治療で腎機能は保持される傾向がみられた。9例で初診時にすでに多彩な円柱が認められていた。東北大学病院小児科での検討からは、3歳時の検尿異常はAlport症候群の腎症の早期診断の契機となり、多彩な円柱はAlport症候群の症状の一つと考えられた。早期からのACE阻害薬やARBによる治療で腎機能は保持される可能性が示唆された。3歳児検尿によりAlport症候群をスクリーニングすることが適切かどうかは、本邦におけるAlport症候群の有病率や、早期からのACE阻害薬による治療効果の検討が必要である。(著者抄録)

頻回のステロイドパルス療法が奏功した膜性増殖性糸球体腎炎様の組織像であるISKDC分類VI型を呈した紫斑病性腎炎の1例を経験した。12歳男児、紫斑病性腎炎の発症時ネフローゼ症候群の合併と病理組織学的に膜性増殖性糸球体腎炎様像を呈しており予後不良と考えられた。多剤併用療法に加えステロイドパルス療法を3クール施行後さらに2クール行ったところ、不完全寛解まで改善が認められたため外来治療とした。蛋白尿も血尿も軽快していったためステロイドを漸減中止しまた他剤も中止したが、腎炎の再燃は認められていない。中止前の腎生検組織ではISKDC分類II型と軽快が認められていた。ネフローゼ症候群の合併や膜性増殖性糸球体腎炎様像を呈した紫斑病性腎炎症は腎予後が不良とされ確立した治療法は存在しないが、頻回のステロイドパルス療法は有効である可能性が示唆された。(著者抄録)

リツキシマブ使用後のステロイド減量・中止時にステロイド離脱症候群を生じ、ステロイドの減量に難渋した難治性ネフローゼ症候群の1例を経験した。症例は5歳女児、アセトン血性嘔吐症の既往はない。2歳時にネフローゼ症候群を発症し、ステロイド依存性に頻回に再発を繰り返し、各種免疫抑制薬の併用などが行われたがステロイドの中止が困難であった。ステロイドによる高眼圧、低身長、骨密度低下などの著明な副作用が認められ、ステロイドの減量・中止を図るために5歳時にリツキシマブの投与を行った。投与後ステロイドの減量・中止を図ったが、頭痛、嘔気、嘔吐、腹痛、代謝性アシドーシス、低血糖などのステロイド離脱症候群の症状がステロイドの減量・中止に伴い繰り返し認められるようになり、ステロイドの再投与や増量、減量方法の変更などを余儀なくされた。リツキシマブの対象となる小児のネフローゼ症候群はステロイドの投与が長期かつ大量となっており、ステロイド離脱症候群の発症の危険性が高いと考えられる。ネフローゼ症候群に対するリツキシマブ投与後のステロイドの減量・中止の際には、ステロイド離脱症候群の臨床症状に留意しながら減量方法の調節を行う必要がある。(著者抄録)

Multilineage-differentiating stress-enduring (Muse) cells are nontumorigenic endogenous pluripotent-like stem cells that can be collected from various organs. Intravenously administered Muse cells have been shown to spontaneously migrate to damaged tissue and replenish lost cells, but the effect in FSGS is unknown. We systemically administered human bone marrow-derived Muse cells without concurrent administration of immunosuppressants to severe combined immune-deficient (SCID) and BALB/c mouse models with adriamycin-induced FSGS (FSGSSCID and FSGS-BALB/c, respectively). In FSGS-SCID mice, human Muse cells preferentially integrated into the damaged glomeruli and spontaneously differentiated into cells expressing markers of podocytes (podocin; 31%), mesangial cells (megsin; 13%), and endothelial cells (CD31; 41%) without fusing to the host cells; attenuated glomerular sclerosis and interstitial fibrosis; and induced the recovery of creatinine clearance at 7 weeks. Human Muse cells induced similar effects in FSGS-BALB/c mice at 5 weeks, despite xenotransplant without concurrent immunosuppressant administration, and led to improvement in urine protein, creatinine clearance, and plasma creatinine levels more impressive than that in the FSGS-SCID mice at 5 weeks. However, functional recovery in FSGS-BALB/c mice was impaired at 7 weeks due to immunorejection, suggesting the importance of Muse cell survival as glomerular cells in the FSGS kidney for tissue repair and functional recovery. In conclusion, Muse cells are unique reparative stem cells that preferentially home to damaged glomeruli and spontaneously differentiate into glomerular cells after systemic administration. Introduction of genes to induce differentiation is not required before Muse cell administration; thus, Muse cells may be a feasible therapeutic strategy in FSGS.

巨大血小板性血小板減少症を呈し難聴や腎症などのAlport様症状を認めるEpstein症候群は、現在MYH9異常症として認識されている。急速に腎機能が低下する遺伝子変異のhot spotが存在する。症例は18歳の男性。9ヵ月時に特発性血小板減少症(ITP)と診断されたが治療反応性に乏しく、4歳で当院へ紹介受診となり末梢血塗沫標本から巨大血小板性血小板減少症の診断となり、8歳時にMYH9遺伝子のR702C変異が同定された。11歳頃から微量の尿蛋白、顕微鏡的血尿の出現が認められ、バルサルタンで治療されていたが、尿蛋白減少効果は乏しかった。18歳前後から急激に腎機能が悪化した。1年間でeGFRは半減し、その後腎機能の低下はさらに加速し、腎代替療法の導入は不可避と考えられた。R702変異をもつMYH9異常症は思春期に急激に腎機能が低下することが知られており、腎代替療法への円滑な移行が問題となる。(著者抄録)

Mitochondrial dysfunction increases oxidative stress and depletes ATP in a variety of disorders. Several antioxidant therapies and drugs affecting mitochondrial biogenesis are undergoing investigation, although not all of them have demonstrated favorable effects in the clinic. We recently reported a therapeutic mitochondrial drug mitochonic acid MA-5 (Tohoku J. Exp. Med., 2015). MA-5 increased ATP, rescued mitochondrial disease fibroblasts and prolonged the life span of the disease model "Mitomouse" (JASN, 2016). To investigate the potential of MA-5 on various mitochondrial diseases, we collected 25 cases of fibroblasts from various genetic mutations and cell protective effect of MA-5 and the ATP producing mechanism was examined. 24 out of the 25 patient fibroblasts (96%) were responded to MA-5. Under oxidative stress condition, the GDF-15 was increased and this increase was significantly abrogated by MA-5. The serum GDF-15 elevated in Mitomouse was likewise reduced by MA-5. MA-5 facilitates mitochondrial ATP production and reduces ROS independent of ETC by facilitating ATP synthase oligomerization and supercomplex formation with mitofilin/Mic60. MA-5 reduced mitochondria fragmentation, restores crista shape and dynamics. MA-5 has potential as a drug for the treatment of various mitochondrial diseases. The diagnostic use of GDF-15 will be also useful in a forthcoming MA-5 clinical trial. (C) 2017 The Authors. Published by Elsevier B.V.

症例は1歳5ヵ月、男児。入院1ヵ月前から多飲多尿があり、1歳5ヵ月時に糖尿病性ケトアシドーシスのため当科に入院した。入院時の血液検査で著明な高トリグリセリド(TG)血症(3,955mg/dL)、低ナトリウム(Na)血症(125mEq/L)を認めた。同時採血した血液ガス分析機でのNa測定値は133mmol/Lであり、中央検査室での値と乖離を認めた。1型糖尿病患者において初発時に著明な高TG血症を認める場合があり、インスリンの不足による組織のリポ蛋白リパーゼ活性低下が主因とされる。高脂血症や高ガンマグロブリン血症などの血清中の固形成分が異常に増加した場合に、血清水分中のNaが正常であっても、見かけ上の血清Na値が低下する偽性低Na血症がみられることが知られている。血液ガス分析での測定では固形成分の影響を受けずに正確なNa値となるため、著明な高TG血症に低Na血症を伴った場合は、血液ガス分析機でのNa値も確認すべきである。(著者抄録)

尿素サイクル異常症のひとつであるCPS 1(carbamoyl phosphate synthetase 1、カルバミルリン酸合成酵素I)欠損症は、生後早期に高アンモニア血症で発症することが多い。高アンモニア血症は予後不良であるため、急性期の積極的な治療と、慢性期の高アンモニア血症発作再燃を防ぐ管理が重要である。日齢2に高アンモニア血症(NH3 962μg/dL)で発症したCPS1欠損症の1例に対して、血液持続透析濾過、安息香酸ナトリウム点滴を含む集中治療が行われた。透析離脱後、蛋白負荷によりアンモニア上昇(201μg/dL)を認めたため、蛋白制限を緩和することができなかった。そこでアンモニア代替排泄経路促進薬であるフェニル酪酸ナトリウムを併用したところ、アンモニア上昇を認めることなく摂取蛋白を1.3g/kg/dayまで増やすことができた。重篤な高アンモニア血症の再燃なく体重増加が得られ、生後8ヵ月時に根治療法である生体肝移植が施行された。フェニル酪酸ナトリウムが慢性期の適切な栄養管理において有用であった。(著者抄録)