熊谷 直憲

To maintain the oxygen supply, the production of red blood cells (erythrocytes) is promoted under low-oxygen conditions (hypoxia). Oxygen is carried by hemoglobin in erythrocytes, in which the majority of the essential element iron in the body is contained. Because iron metabolism is strictly controlled in a semi-closed recycling system to protect cells from oxidative stress caused by iron, hypoxia-inducible erythropoiesis is closely coordinated by regulatory systems that mobilize stored iron for hemoglobin synthesis. The erythroid growth factor erythropoietin (EPO) is mainly secreted by interstitial fibroblasts in the renal cortex, which are known as renal EPO-producing (REP) cells, and promotes erythropoiesis and iron mobilization. Intriguingly, EPO production is strongly induced by hypoxia through iron-dependent pathways in REP cells. Here, we summarize recent studies on the network mechanisms linking hypoxia-inducible EPO production, erythropoiesis and iron metabolism. Additionally, we introduce disease mechanisms related to disorders in the network mediated by REP cell functions. Furthermore, we propose future studies regarding the application of renal cells derived from the urine of kidney disease patients to investigate the molecular pathology of chronic kidney disease and develop precise and personalized medicine for kidney disease.

症例は5歳女児で、発熱、悪心、胸痛を主訴とした。砂遊びによる両手指の慢性湿疹に対して外用加療中であり、近医受診後も発熱が持続し、入院時には胸骨直上に辺縁不明瞭な発赤、腫脹を認め、CT検査で胸骨体の両側に低吸収帯を認めた。感染症の疑いで抗菌薬治療を開始し、血液培養でメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)が同定されたため、バンコマイシン(VCM)を併用した。その結果、解熱と胸痛の軽快が得られ、MRSAによる原発性胸骨骨髄炎と診断した。その後はCRP陰性化を確認してリネゾリド内服に変更し、VCMと併せて計6週間の抗MRSA薬による治療を行ったところ、炎症の再燃や血小板減少は認めなかった。本症例では手指の慢性湿疹が感染経路と考えられ、慢性湿疹を背景に持つ患児では薬剤耐性菌による全身性の感染症に留意する必要があると考えられた。

BACKGROUND: The immunosuppressant mizoribine (Miz) can reduce progression of childhood IgA nephropathy (IgAN). This study examined whether Miz affects CD163+ M2-type macrophages which are associated with kidney fibrosis in childhood IgAN. METHODS: A retrospective cohort of 90 children with IgAN were divided into groups treated with prednisolone (PSL) alone (P group; n = 42) or PSL plus Miz (PM group; n = 48) for a 2-year period. Normal human monocyte-derived macrophages were stimulated with dexamethasone (Dex), or Dex plus Miz, and analyzed by DNA microarray. RESULTS: Clinical and histological findings at first biopsy were equivalent between patients entering the P and PM groups. Both treatments improved proteinuria and haematuria, and maintained normal kidney function over the 2-year course. The P group exhibited increased mesangial matrix expansion, increased glomerular segmental or global sclerosis, and increased interstitial fibrosis at 2-year biopsy; however, the PM group showed no progression of kidney fibrosis. These protective effects were associated with reduced numbers of glomerular and interstitial CD163+ macrophages in the PM versus P group. In cultured human macrophages, Dex induced upregulation of cytokines and growth factors, which was prevented by Miz. Miz also inhibited Dex-induced expression of CD300E, an activating receptor which can prevent monocyte apoptosis. CD300e expression by CD163+ macrophages was evident in the P group, which was reduced by Miz treatment. CONCLUSION: Miz halted the progression of kidney fibrosis in PSL-treated pediatric IgAN. This was associated with reduced CD163+ and CD163+CD300e+ macrophage populations, plus in vitro findings that Miz can suppress steroid-induced macrophage expression of pro-fibrotic molecules. A higher resolution version of the Graphical abstract is available as Supplementary information.

Thrombotic microangiopathy (TMA) is a disease that causes organ damage due to microvascular hemolytic anemia, thrombocytopenia, and microvascular platelet thrombosis. Streptococcus pneumoniae-associated TMA (spTMA) is a rare complication of invasive pneumococcal infection. In addition, atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) is TMA associated with congenital or acquired dysregulation of complement activation. We report the case of a nine-month-old boy with refractory nephrotic syndrome complicated by spTMA in the setting of heterozygous complement factor-I (CFI) gene mutation and CFHR3-CFHR1 deletion. He repeatedly developed thrombocytopenia, anemia with schistocytes, hypocomplementemia, and abnormal coagulation triggered by infection, which manifested clinically with convulsions and an intraperitoneal hematoma. Eculizumab (a monoclonal humanized anti-C5 antibody) provided transient symptomatic benefit including improvement in thrombocytopenia; however, he developed unexplained cardiac arrest and was declared brain dead a few days later. In this report, we highlight the diagnostic challenges of this case and the causal relationship between spTMA and complement abnormalities and consider the contribution of heterozygous mutation of CFI and CFHR3-CFHR1 deletion.

Abstract Alport syndrome is a hereditary disorder characterized by renal impairment, hearing loss, and ocular symptoms and is caused by COL4A3, COL4A4, and COL4A5 mutations. Here, we report the case of 3-year-old boy with isolated hematuria detected in routine preventative urinary screening conducted in 3-year-old children. He carried a novel variant, NM_033380.3:c. 1032 + 1 G > A, which caused a splicing abnormality in COL4A5. He was diagnosed with X-linked Alport syndrome.

乳児のアトピー性皮膚炎(AD)では、重症例において電解質異常などの生命にかかわる合併症を呈することがある。症例は5ヵ月の男児。生後1ヵ月ごろから全身の湿疹が出現したが、家族のステロイド忌避により医療機関を受診せず、生後5ヵ月時の健診で重症湿疹と体重減少を指摘され当院に紹介入院した。身長58.7cm(-3.2SD)、体重4,140g(-4.4SD、1ヵ月前から-970g)、活気は乏しく、全身に浸出液を伴う湿疹がみられた。血液検査で著明な低Na血症(117mEq/L)・高K血症(8.3mEq/L)、低蛋白血症(Alb2.2g/dL)、腎機能障害(Cr 0.31mg/dL、eGFR 63.9ml/min/1.73m2)を認めた。また、FENa、FEKが低下していた一方で高レニン・高アルドステロン血症を認めた。輸液、フロセミド等の治療で電解質は正常化したが、体液貯留に伴う心不全がみられ、カテコラミン投与を要した。入院時の電解質異常の機序は、重症ADによる皮膚からのNa喪失により低Na血症が生じ、さらに遠位尿細管へのNa供給が低下することで、アルドステロン作用によるNa-Kの交換が不十分となり、高K血症が生じたと考えられた。初期治療後に心不全が生じたのはRefeeding syndromeによる体液貯留や、たこつぼ型心筋症、さらにアルブミン投与による循環血液量増加によるものと考えられた。(著者抄録)

BACKGROUND: Rituximab is the standard therapy for childhood-onset complicated frequently relapsing or steroid-dependent nephrotic syndrome (FRNS/SDNS). However, most patients redevelop FRNS/SDNS after peripheral B cell recovery. METHODS: We conducted a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to examine whether mycophenolate mofetil (MMF) administration after rituximab can prevent treatment failure (FRNS, SDNS, steroid resistance, or use of immunosuppressive agents or rituximab). In total, 39 patients (per group) were treated with rituximab, followed by either MMF or placebo until day 505 (treatment period). The primary outcome was time to treatment failure (TTF) throughout the treatment and follow-up periods (until day 505 for the last enrolled patient). RESULTS: TTFs were clinically but not statistically significantly longer among patients given MMF after rituximab than among patients receiving rituximab monotherapy (median, 784.0 versus 472.5 days, hazard ratio [HR], 0.59; 95% confidence interval [95% CI], 0.34 to 1.05, log-rank test: P=0.07). Because most patients in the MMF group presented with treatment failure after MMF discontinuation, we performed a post-hoc analysis limited to the treatment period and found that MMF after rituximab prolonged the TTF and decreased the risk of treatment failure by 80% (HR, 0.20; 95% CI, 0.08 to 0.50). Moreover, MMF after rituximab reduced the relapse rate and daily steroid dose during the treatment period by 74% and 57%, respectively. The frequency and severity of adverse events were similar in both groups. CONCLUSIONS: Administration of MMF after rituximab may sufficiently prevent the development of treatment failure and is well tolerated, although the relapse-preventing effect disappears after MMF discontinuation.

高安動脈炎は大動脈とその主要分枝などに病変を生じる大型血管炎で、若年女性に好発する。疾患特異的なマーカーがなく、微熱や全身倦怠感が数週間〜数ヵ月続き、不明熱の鑑別の中で診断されることが多い。我々はけいれん重積で搬送された児が精査の結果、高安動脈炎による腎動脈狭窄が原因の高血圧性脳症だったことが判明した症例を経験したので報告する。症例は13歳、女児。生来健康で、既往歴、家族歴に特記すべきことなし。受診の1ヵ月ほど前から頭痛・嘔気を度々訴えていたが、登校できていた。受診前日の夜より眠れない程の強い頭痛を訴え、翌日朝に児がけいれんしているところを家族が発見し当院へ救急搬送された。けいれん重積および収縮期200mmHg以上の高血圧を認め、それぞれ抗けいれん薬および降圧薬の投与を開始した。頭部MRIの所見より高血圧性脳症と診断した。身体所見では腹部の収縮期血管雑音を認め、四肢の血圧の左右差は認めなかった。またCRPを含めた血液検査は正常であった。後に判明したRA系の亢進と、入院2日目に実施した胸腹部の造影CTで広範囲にわたる大動脈ならびに腎動脈を含む主要分枝の狭窄所見から、高血圧の原因は高安動脈炎による腎血管性高血圧と診断した。バイパス術など専門的な治療を要すると判断し入院4日目に他院に転院となった。本症例はけいれん重積で搬送され診断に至った比較的稀な例である。発熱の病歴はなく、受診時のCRPなどの炎症マーカーも陰性であり、さらにPET-CTにおいても病変部位の炎症反応を検出できず、すでに高度に狭窄した血管病変がみられた。本疾患では一般にCRPや赤沈値などの非特異的な炎症性蛋白の上昇を伴うことが多いが、慢性の経過を辿る症例では炎症所見に乏しい症例も存在する。高学年〜思春期の特に女児に原因不明の重度高血圧を認める場合は本症の可能性を考える必要がある。(著者抄録)

BACKGROUND: Several immunosuppressants have been used to treat children with steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS). Mizoribine (MZR) is an immunosuppressant used to maintain remission in children with SDNS, although its effectiveness for treating SDNS remains controversial. Therefore, in this study, we assessed the clinical factors associated with children having SDNS who were successfully treated with MZR. METHODS: A total of 47 children with SDNS who underwent MZR treatment were retrospectively evaluated. Clinical features including pharmacokinetics after MZR administration were compared between MZR responders and non-responders. RESULTS: The comparison of the two groups revealed no significant differences in age, body weight (BW), daily dose of MZR per BW, serum concentration 2 h after administration (C2), peak serum concentration (Cmax), and area under the concentration curve 0-4 h after administration (AUC0-4). C2/(single dose/BW), Cmax/(single dose/BW), and AUC0-4/(single dose/BW) were significantly higher in the MZR responders than in the non-responders (all p < 0.01). Receiver operating characteristic analysis revealed that the cutoff values of C2 (single dose/kg), Cmax/(single dose/BW), and AUC0-4/(single dose/BW) were 0.55, 0.58, and 1.37, respectively. CONCLUSIONS: MZR is a useful immunosuppressant for treating frequent-relapse NS in children who are susceptible to the drug. The efficacy of MZR may be associated with not only serum concentrations defined by the dosage or absorption efficiency through MZR transporters, but also the susceptibility defined by the expression level and performance of MZR transporters on the target cells.

溶連菌感染後急性糸球体腎炎(PSAGN)は、A群β溶連菌感染症後に血尿、浮腫、高血圧を三主徴として発症する小児には比較的頻度の高い腎疾患であるが、時に乏尿によりはっきりした尿所見を認めずに浮腫や高血圧のみが前面になって発症する例があり、腎外症候性急性糸球体腎炎といわれる。今回、無熱性けいれんで発症した1例を経験したので報告する。症例は10歳男児。入院1週間前より腹痛、嘔吐、下痢といった胃腸炎症状を認めていた。入院前日より頭痛があり、入院当日に急激な意識レベルの低下、両側上肢の強直性けいれんを認め当院に搬送された。来院時の血液検査・髄液検査・頭部CTでは明らかな異常所見認めず、無熱性けいれんとして精査、加療目的に入院とした。第4病日頃より強い頭痛の訴えと血圧191/103mmHgと著明高値を認め、高血圧緊急症と診断した。同日に行った頭部MRI T2強調像、FLAIR像にて後頭葉に高信号域を認め可逆性後頭葉白質脳症(PRES)と診断した。血液検査では補体価の著減を認め、さらにASLO、ASKの著増、咽頭よりA群溶連菌迅速抗原陽性を認めたことより、PSAGNとこれに伴う二次性高血圧と診断した。高血圧症に対してニカルジピン塩酸塩持続静注等の緊急治療を行い諸症状は改善した。その後の全身状態は良好で第13病日に頭部MRI再検、PRESの所見は不明瞭化していることを確認し退院とした。PSAGNの中に、本例のように臨床的に高血圧のみが前面に出現する例があり、溶連菌感染症流行期に高血圧や浮腫を呈する症例の鑑別疾患として本症があることを考慮する必要があると考えられた。(著者抄録)

治療介入時期の違いにより異なる成長・運動発達過程を辿った先天性腎性尿崩症(CNDI)の兄弟例について報告した。兄は1歳時に精神運動発達遅滞と成長障害を指摘され、家族歴、問診内容、検査結果からCNDIが濃厚に疑われた。遺伝子解析結果の判定までに時間を要し、尿量コントロールに難渋したが、介入により成長障害、運動発達遅滞は改善し、言語発達遅滞は指摘されず経過した。一方、兄の診断確定後に出生した弟は生後4ヵ月に受診し、遺伝子解析による確定診断が容易であったことなどから早期診断と適切な治療介入が可能であり、尿量コントロールは比較的容易であった。治療前の成長障害は顕著であったが、介入後は速やかに改善し、精神運動発達面では遅滞なく経過している。CNDIは早期の治療介入により中枢神経障害を予防できると考えられ、小児の成長障害を鑑別する上で十分留意する必要があることが示唆された。

レニン・アンギオテンシン・アルドステロン(RAA)系抑制薬は各種腎疾患に対し腎保護目的で使用されることがあるが、腎機能障害や高K血症に留意する必要がある。本症例はAlport症候群と診断されている14歳の男子。蛋白尿と血尿が持続しリシノプリル、カンデサルタン、エプレレノンを内服し、腎機能はeGFR=80〜100ml/min/1.73m2程度で推移していた。今回、定期受診の2週間前からめまいや頭痛を時々訴えており、体重減少、低血圧を認めた。血液検査上、腎機能の悪化、高K血症、アシドーシスを認めた。RAA系抑制薬の副作用を考えエプレレノン、リシノプリルを中止したところ、高K血症やアシドーシスは改善した。腎機能は一旦改善傾向となったが病前まで回復せず、その後腎機能障害が進行し16歳時に末期腎不全に至った。本症例の原因としてRAA系抑制薬を3剤内服していたことに加え、原疾患による腎機能障害の進行、低蛋白血症による血管内脱水が考えられた。本症例のような進行性腎炎、高度蛋白尿に対しRAA系抑制薬を多剤内服している場合はRAA系抑制薬の副作用発現のリスクが高く、腎機能・電解質などの頻回のモニタリングや低血圧症状への注意が必要である。(著者抄録)

症例は9ヵ月男児。当院初診の約3ヵ月前に熱源不明の発熱で近医に入院治療を受け、その後2ヵ月間で約1.5kgの体重減少と活気不良を認めたため精査加療目的で当科紹介受診した。初診時、脱水兆候と無呼吸発作がみられ、血液検査で著明な電解質異常と代謝性アルカローシス、高レニン・高アルドステロン血症を認めた。入院後に直ちに電解質補正を実施し徐々に全身状態、検査値とも改善した。輸液中止後も電解質が正常であることを確認して退院とした。しかし退院1ヵ月後に誘因なく同様の活気不良、電解質異常と代謝性アルカローシスを生じ、再び入院治療を行った。Bartter症候群(BS)・Gitelman症候群(GS)など遺伝性塩類喪失性尿細管機能異常症を疑い遺伝子解析を行ったところCLCNKAにヘテロでの変異を認めたが、既存の病型分類には当てはまらずBS/GSは否定的と考えられた。一方、本例は発症の約3ヵ月前に熱源不明の発熱で入院治療を行った後から体重減少を認めており、腎盂腎炎や尿細管間質性腎炎などの感染症、もしくは薬剤性による間質性腎炎に伴う広汎な尿細管障害をきっかけとする慢性的な電解質異常や哺乳不良の結果、偽性BSを呈した可能性が考えられた。(著者抄録)

症例:12歳女児。重症新生児仮死による脳性麻痺、慢性腎不全の診断で重症心身障害児として外来管理を行なっていた。入院の3日前から頻回嘔吐、喘鳴が出現し徐々に増悪、経管栄養も困難となったため当院救急外来を受診した。発熱、喘鳴、ツルゴールの低下、10%の体重減少を認め、検査にて高Na血症および右上肺野の浸潤影を認めたことから、誤嚥性肺炎、高張性脱水の診断で入院となった。高張性脱水に対し、等張液を用いた輸液を開始したところ、脱水所見は改善したものの血清Na濃度は上昇を続けた。輸液を低張Na製剤に変更した後も血清Naが上昇するため、最終的に5%グルコース液にて1日水分量を最低100ml/kgとなるよう輸液量を維持したところ、数日で血清Na濃度は改善した。高Na血症下で慢性腎不全状態としては不相応に血清K濃度が低下する傾向があったことから、アルドステロン作用の関与を疑い追加検査を行ったところ、著明な高アルドステロン血症および抗利尿ホルモン(AVP)の高値を認めた。全身状態の改善後、自宅での充分な水分管理を続けたところ、約3ヵ月後には血漿アルドステロン値およびAVPの改善がみられ、電解質の異常は認められなかった。患児は胃食道逆流により日常的に嘔吐が認められ、慢性的な水分、栄養注入量の不足状態にあったことに加え、腎不全によるAVP反応性低下による希釈尿排泄が慢性的な脱水状態を生じ、アルドステロンの過剰分泌を来したものと考えられた。このようなNa排泄障害下でのNa含有製剤による輸液が容易に高Na血症を招いたと考えられた。本例のような特殊な背景がある患児に対して輸液を行う際には、基礎疾患とそれに伴う病態を十分に把握しておくことが重要と考えられた。(著者抄録)

Chronic kidney disease (CKD) affects more than 10% of the population worldwide and burdens citizens with heavy medical expenses in many countries. Because a vital erythroid growth factor, erythropoietin (EPO), is secreted from renal interstitial fibroblasts [renal EPO-producing (REP) cells], anemia arises as a major complication of CKD. We determined that hypoxia-inducible factor 2α (HIF2α), which is inactivated by HIF-prolyl hydroxylase domain-containing proteins (PHDs) in an oxygen-dependent manner, tightly regulates EPO production in REP cells at the gene transcription level to maintain oxygen homeostasis. HIF2α-mediated disassembly of the nucleosome in the EPO gene is also involved in hypoxia-inducible EPO production. In renal anemia patients, anemic and pathological hypoxia is ineffective toward EPO induction due to the inappropriate over-activation of PHDs in REP cells transformed into myofibroblasts (MF-REP cells) due to kidney damage. Accordingly, PHD inhibitory compounds are being developed for the treatment of renal anemia. However, our studies have demonstrated that the promoter regions of the genes encoding EPO and HIF2α are highly methylated in MF-REP cells, and the expression of these genes is epigenetically silenced with CKD progression. This finding notably indicates that the efficacy of PHD inhibitors depends on the CKD stage of each patient. In addition, a strategy for harvesting renal cells, including REP cells from the urine of patients, is proposed to identify plausible biomarkers for CKD and to develop personalized precision medicine against CKD by a non-invasive strategy.

＜文献概要＞腎臓は生体の恒常性の維持に重要な役割を果たしており,腎機能が低下すると高血圧,浮腫,電解質異常,心不全などが起こる。慢性腎臓病の患者数は増加の一途であるが,現行の治療は対症療法や進行抑制にとどまり,失われた腎機能を回復する手段は腎移植のみである。そのため,腎臓の再生医療に期待が寄せられ,研究が進められている。本稿では,腎臓病に対する幹細胞治療の現状,Muse細胞を用いた腎臓病治療の基礎実験と展望を紹介する。

3歳女児。4p欠失症候群による両側腎低形成/異形成を背景とした慢性腎不全の進行により、2歳8ヵ月から腹膜透析(PD)が導入された。2歳10ヵ月から3歳4ヵ月までの間に好酸球性腹膜炎(EP)を繰り返し、計5回入院した。治療経過を検討すると、エピナスチンの内服により排液中の細胞数は一時低下するも、その後は再び排液中の細胞数の増減を認めることから、本症例ではなんらかのアレルギー機序を背景としたEPの反復が疑われた。

Background Nephrotic syndrome is the most common cause of chronic glomerular disease in children. Most of these patients develop steroid-sensitive nephrotic syndrome (SSNS), but the loci conferring susceptibility to childhood SSNS are mainly unknown.Methods We conducted a genome-wide association study (GWAS) in the Japanese population; 224 patients with childhood SSNS and 419 adult healthy controls were genotyped using the Affymetrix Japonica Array in the discovery stage. Imputation for six HLA genes (HLA-A, -C, -B, -DRB1, -DQB1, and -DPB1) was conducted on the basis of Japanese-specific references. We performed genotyping for HLA-DRB1/-DQB1 using a sequence-specific oligonucleotide-probing method on a Luminex platform. Whole-genome imputation was conducted using a phased reference panel of 2049 healthy Japanese individuals. Replication was performed in an independent Japanese sample set including 216 patients and 719 healthy controls. We genotyped candidate single-nucleotide polymorphisms using the DigiTag2 assay.Results The most significant association was detected in the HLA-DR/DQ region and replicated (rs4642516 [minor allele G], combined Pallelic=7.84×10-23; odds ratio [OR], 0.33; 95% confidence interval [95% CI], 0.26 to 0.41; rs3134996 [minor allele A], combined Pallelic=1.72×10-25; OR, 0.29; 95% CI, 0.23 to 0.37). HLA-DRB1*08:02 (Pc=1.82×10-9; OR, 2.62; 95% CI, 1.94 to 3.54) and HLA-DQB1*06:04 (Pc=2.09×10-12; OR, 0.10; 95% CI, 0.05 to 0.21) were considered primary HLA alleles associated with childhood SSNS. HLA-DRB1*08:02-DQB1*03:02 (Pc=7.01×10-11; OR, 3.60; 95% CI, 2.46 to 5.29) was identified as the most significant genetic susceptibility factor.Conclusions The most significant association with childhood SSNS was detected in the HLA-DR/DQ region. Further HLA allele/haplotype analyses should enhance our understanding of molecular mechanisms underlying SSNS.

腹腔内原発Burkittリンパ腫を発症した5歳男児で、両側腎浸潤および腫瘍の圧迫による両側軽度の水腎を合併していた。化学療法開始前に急速に腎機能障害と乏尿が進行し、化学療法開始後の腫瘍崩壊に伴う電解質異常を懸念し、化学療法開始とともに持続血液透析を導入した。化学療法開始後20時間頃から急激なカリウムとリンの上昇を認めたが、透析条件を強化し改善した。同時に速やかに尿量が回復し、腫瘍崩壊によって尿細管・尿管レベルでの狭窄が解除されたものと推測された。腫瘍の増大が速く化学療法が奏効しやすいBurkittリンパ腫などの疾患で、腎機能障害を認める場合には、その時点で透析の絶対適応でなくとも、化学療法後の急激な腫瘍崩壊に備えて、早めの血液透析導入が望ましいと考えられた。(著者抄録)

インスリンは糖代謝のみならず、脂質分解にも関わっており、高度のインスリン作用不足があると、高トリグリセリド血症(高TG血症)となるdiabetic lipemiaという病態が起こることが知られている。我々は、治療アドヒアランス不良により糖尿病性ケトアシドーシスを発症し、急性膵炎を併発した1型糖尿病の女児例を経験した。症例は14歳女児。1歳時に1型糖尿病を発症し、7歳時に母親による管理から自己管理へと切り替え後、血糖コントロール不良となった。14歳5ヵ月時、嘔吐と顔色不良あり、当院に救急搬送され、糖尿病性ケトアシドーシスの診断で入院となった。膵酵素上昇あり、造影CT検査で急性膵炎の診断となった。急性膵炎の原因には脂質異常症の関連が考えられた。高TG血症は急性膵炎の発症のリスクとなるため、糖尿病の血糖コントロール不良例や初発時には急性膵炎の合併に注意しなければならない。(著者抄録)

No efficient treatment exists for nephrotic syndrome (NS), a frequent cause of chronic kidney disease. Here we show mutations in six different genes (MAGI2, TNS2, DLC1, CDK20, ITSN1, ITSN2) as causing NS in 17 families with partially treatment-sensitive NS (pTSNS). These proteins interact and we delineate their roles in Rho-like small GTPase (RLSG) activity, and demonstrate deficiency for mutants of pTSNS patients. We find that CDK20 regulates DLC1. Knockdown of MAGI2, DLC1, or CDK20 in cultured podocytes reduces migration rate. Treatment with dexamethasone abolishes RhoA activation by knockdown of DLC1 or CDK20 indicating that steroid treatment in patients with pTSNS and mutations in these genes is mediated by this RLSG module. Furthermore, we discover ITSN1 and ITSN2 as podocytic guanine nucleotide exchange factors for Cdc42. We generate Itsn2-L knockout mice that recapitulate the mild NS phenotype. We, thus, define a functional network of RhoA regulation, thereby revealing potential therapeutic targets.

Alport症候群は糸球体基底膜の4型コラーゲンの異常により生じる遺伝性の疾患であり、腎症、難聴、眼症状を三主徴とする遺伝性の疾患である。腎症は予後不良で腎不全へ進行する可能性が高く、小児において腎不全へ進行する代表的な疾患である。しかしながら近年、腎症に対して早期からのACE阻害薬による治療が腎予後を大幅に改善する可能性が示唆されている。Alport症候群の腎予後改善のためには早期診断、早期治療が重要であると考えられる。そこで、東北大学病院小児科で診療中のAlport症候群患者14例を対象に、医療記録をもとに診断契機や治療法、治療効果などを後方視的に検討した。14例中8例で、3歳児検尿において血尿、または血尿・蛋白尿を指摘されていた。残りの6例はいずれも3歳以下に診断のきっかけとなる検尿異常を指摘されていた。すべての症例において2+〜3+の血尿が認められ、11例で家族歴にAlport症候群や腎疾患、検尿異常が認められた。早期からのACE阻害薬、ARBによる治療で腎機能は保持される傾向がみられた。9例で初診時にすでに多彩な円柱が認められていた。東北大学病院小児科での検討からは、3歳時の検尿異常はAlport症候群の腎症の早期診断の契機となり、多彩な円柱はAlport症候群の症状の一つと考えられた。早期からのACE阻害薬やARBによる治療で腎機能は保持される可能性が示唆された。3歳児検尿によりAlport症候群をスクリーニングすることが適切かどうかは、本邦におけるAlport症候群の有病率や、早期からのACE阻害薬による治療効果の検討が必要である。(著者抄録)

頻回のステロイドパルス療法が奏功した膜性増殖性糸球体腎炎様の組織像であるISKDC分類VI型を呈した紫斑病性腎炎の1例を経験した。12歳男児、紫斑病性腎炎の発症時ネフローゼ症候群の合併と病理組織学的に膜性増殖性糸球体腎炎様像を呈しており予後不良と考えられた。多剤併用療法に加えステロイドパルス療法を3クール施行後さらに2クール行ったところ、不完全寛解まで改善が認められたため外来治療とした。蛋白尿も血尿も軽快していったためステロイドを漸減中止しまた他剤も中止したが、腎炎の再燃は認められていない。中止前の腎生検組織ではISKDC分類II型と軽快が認められていた。ネフローゼ症候群の合併や膜性増殖性糸球体腎炎様像を呈した紫斑病性腎炎症は腎予後が不良とされ確立した治療法は存在しないが、頻回のステロイドパルス療法は有効である可能性が示唆された。(著者抄録)

リツキシマブ使用後のステロイド減量・中止時にステロイド離脱症候群を生じ、ステロイドの減量に難渋した難治性ネフローゼ症候群の1例を経験した。症例は5歳女児、アセトン血性嘔吐症の既往はない。2歳時にネフローゼ症候群を発症し、ステロイド依存性に頻回に再発を繰り返し、各種免疫抑制薬の併用などが行われたがステロイドの中止が困難であった。ステロイドによる高眼圧、低身長、骨密度低下などの著明な副作用が認められ、ステロイドの減量・中止を図るために5歳時にリツキシマブの投与を行った。投与後ステロイドの減量・中止を図ったが、頭痛、嘔気、嘔吐、腹痛、代謝性アシドーシス、低血糖などのステロイド離脱症候群の症状がステロイドの減量・中止に伴い繰り返し認められるようになり、ステロイドの再投与や増量、減量方法の変更などを余儀なくされた。リツキシマブの対象となる小児のネフローゼ症候群はステロイドの投与が長期かつ大量となっており、ステロイド離脱症候群の発症の危険性が高いと考えられる。ネフローゼ症候群に対するリツキシマブ投与後のステロイドの減量・中止の際には、ステロイド離脱症候群の臨床症状に留意しながら減量方法の調節を行う必要がある。(著者抄録)

Multilineage-differentiating stress-enduring (Muse) cells are nontumorigenic endogenous pluripotent-like stem cells that can be collected from various organs. Intravenously administered Muse cells have been shown to spontaneously migrate to damaged tissue and replenish lost cells, but the effect in FSGS is unknown. We systemically administered human bone marrow-derived Muse cells without concurrent administration of immunosuppressants to severe combined immune-deficient (SCID) and BALB/c mouse models with adriamycin-induced FSGS (FSGSSCID and FSGS-BALB/c, respectively). In FSGS-SCID mice, human Muse cells preferentially integrated into the damaged glomeruli and spontaneously differentiated into cells expressing markers of podocytes (podocin; 31%), mesangial cells (megsin; 13%), and endothelial cells (CD31; 41%) without fusing to the host cells; attenuated glomerular sclerosis and interstitial fibrosis; and induced the recovery of creatinine clearance at 7 weeks. Human Muse cells induced similar effects in FSGS-BALB/c mice at 5 weeks, despite xenotransplant without concurrent immunosuppressant administration, and led to improvement in urine protein, creatinine clearance, and plasma creatinine levels more impressive than that in the FSGS-SCID mice at 5 weeks. However, functional recovery in FSGS-BALB/c mice was impaired at 7 weeks due to immunorejection, suggesting the importance of Muse cell survival as glomerular cells in the FSGS kidney for tissue repair and functional recovery. In conclusion, Muse cells are unique reparative stem cells that preferentially home to damaged glomeruli and spontaneously differentiate into glomerular cells after systemic administration. Introduction of genes to induce differentiation is not required before Muse cell administration; thus, Muse cells may be a feasible therapeutic strategy in FSGS.

巨大血小板性血小板減少症を呈し難聴や腎症などのAlport様症状を認めるEpstein症候群は、現在MYH9異常症として認識されている。急速に腎機能が低下する遺伝子変異のhot spotが存在する。症例は18歳の男性。9ヵ月時に特発性血小板減少症(ITP)と診断されたが治療反応性に乏しく、4歳で当院へ紹介受診となり末梢血塗沫標本から巨大血小板性血小板減少症の診断となり、8歳時にMYH9遺伝子のR702C変異が同定された。11歳頃から微量の尿蛋白、顕微鏡的血尿の出現が認められ、バルサルタンで治療されていたが、尿蛋白減少効果は乏しかった。18歳前後から急激に腎機能が悪化した。1年間でeGFRは半減し、その後腎機能の低下はさらに加速し、腎代替療法の導入は不可避と考えられた。R702変異をもつMYH9異常症は思春期に急激に腎機能が低下することが知られており、腎代替療法への円滑な移行が問題となる。(著者抄録)

Mitochondrial dysfunction increases oxidative stress and depletes ATP in a variety of disorders. Several antioxidant therapies and drugs affecting mitochondrial biogenesis are undergoing investigation, although not all of them have demonstrated favorable effects in the clinic. We recently reported a therapeutic mitochondrial drug mitochonic acid MA-5 (Tohoku J. Exp. Med., 2015). MA-5 increased ATP, rescued mitochondrial disease fibroblasts and prolonged the life span of the disease model "Mitomouse" (JASN, 2016). To investigate the potential of MA-5 on various mitochondrial diseases, we collected 25 cases of fibroblasts from various genetic mutations and cell protective effect of MA-5 and the ATP producing mechanism was examined. 24 out of the 25 patient fibroblasts (96%) were responded to MA-5. Under oxidative stress condition, the GDF-15 was increased and this increase was significantly abrogated by MA-5. The serum GDF-15 elevated in Mitomouse was likewise reduced by MA-5. MA-5 facilitates mitochondrial ATP production and reduces ROS independent of ETC by facilitating ATP synthase oligomerization and supercomplex formation with mitofilin/Mic60. MA-5 reduced mitochondria fragmentation, restores crista shape and dynamics. MA-5 has potential as a drug for the treatment of various mitochondrial diseases. The diagnostic use of GDF-15 will be also useful in a forthcoming MA-5 clinical trial. (C) 2017 The Authors. Published by Elsevier B.V.

症例は1歳5ヵ月、男児。入院1ヵ月前から多飲多尿があり、1歳5ヵ月時に糖尿病性ケトアシドーシスのため当科に入院した。入院時の血液検査で著明な高トリグリセリド(TG)血症(3,955mg/dL)、低ナトリウム(Na)血症(125mEq/L)を認めた。同時採血した血液ガス分析機でのNa測定値は133mmol/Lであり、中央検査室での値と乖離を認めた。1型糖尿病患者において初発時に著明な高TG血症を認める場合があり、インスリンの不足による組織のリポ蛋白リパーゼ活性低下が主因とされる。高脂血症や高ガンマグロブリン血症などの血清中の固形成分が異常に増加した場合に、血清水分中のNaが正常であっても、見かけ上の血清Na値が低下する偽性低Na血症がみられることが知られている。血液ガス分析での測定では固形成分の影響を受けずに正確なNa値となるため、著明な高TG血症に低Na血症を伴った場合は、血液ガス分析機でのNa値も確認すべきである。(著者抄録)

尿素サイクル異常症のひとつであるCPS 1(carbamoyl phosphate synthetase 1、カルバミルリン酸合成酵素I)欠損症は、生後早期に高アンモニア血症で発症することが多い。高アンモニア血症は予後不良であるため、急性期の積極的な治療と、慢性期の高アンモニア血症発作再燃を防ぐ管理が重要である。日齢2に高アンモニア血症(NH3 962μg/dL)で発症したCPS1欠損症の1例に対して、血液持続透析濾過、安息香酸ナトリウム点滴を含む集中治療が行われた。透析離脱後、蛋白負荷によりアンモニア上昇(201μg/dL)を認めたため、蛋白制限を緩和することができなかった。そこでアンモニア代替排泄経路促進薬であるフェニル酪酸ナトリウムを併用したところ、アンモニア上昇を認めることなく摂取蛋白を1.3g/kg/dayまで増やすことができた。重篤な高アンモニア血症の再燃なく体重増加が得られ、生後8ヵ月時に根治療法である生体肝移植が施行された。フェニル酪酸ナトリウムが慢性期の適切な栄養管理において有用であった。(著者抄録)

溶連菌感染後急性糸球体腎炎(acute poststreptococcal glomerulonephritis:APSGN)は、小児において最も頻度の多い感染後急性糸球体腎炎である。一部の症例において、尿所見がみられない、もしくは非常に軽微な場合があり、腎外症候性APSGNとして知られている。症例は9歳男児。3日前から腹部膨満、食欲減衰を主訴に受診した。体重増加、高血圧、浮腫、肝脾腫を認めた。先行感染症状はなく尿所見は軽微であったが、ASOの上昇、低補体血症を認め、腎外症候性APSGNと診断した。対症療法で管理され、利尿にともない肝脾腫の改善を認めた。後遺症なく入院11日目に退院となった。フォローアップにおいて補体の回復を認め、腎炎の再燃はみられなかった。小児において浮腫、高血圧の鑑別疾患の一つとして、留意すべき疾患である。(著者抄録)

血清Na-Cl=36からの乖離を契機に酸塩基平衡異常が疑われ、血液ガス分析を施行し臨床上有用であった症例を経験した。症例1:3歳女児。3ヵ月時に脳腫瘍を発症し集学的治療を受けた。3歳時に胃腸炎罹患時に低リン血症、低分子蛋白尿、代謝性アシドーシス、くる病から薬剤性Fanconi症候群と診断された。血清Na-Clは常に30以下であり、長期間の代謝性アシドーシスの存在が示唆された。症例2:19歳女性。9ヵ月時に横紋筋肉腫を発症し、集学的治療を受けた。治療終了後より血清マグネシウムは緩徐に低下し、19歳時に低カルシウム血症、低カリウム血症、代謝性アルカローシスと診断された。血清マグネシウムの低下とともに血清Na-Clは常に40以上であり、長期間の代謝性アルカローシスの存在が示唆された。血液ガス分析を行っていない場合、血清Na-Cl=36からの乖離により酸塩基平衡異常を推測することは臨床上有用である。(著者抄録)

Alport syndrome is a progressive renal disease caused by mutations in COL4A3, COL4A4, and COL4A5 genes that encode collagen type IV alpha 3, alpha 4, and alpha 5 chains, respectively. Because of abnormal collagen chain, glomerular basement membrane becomes fragile and most of the patients progress to end-stage renal disease in early adulthood. COL4A5 mutation causes X-linked form of Alport syndrome, and two mutations in either COL4A3 or COL4A4 causes an autosomal recessive Alport syndrome. Recently, renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blockade has been shown to attenuate effectively disease progression in Alport syndrome. Here we present three Japanese siblings and their father all diagnosed with autosomal recessive Alport syndrome and with different clinical courses, suggesting the importance of the early initiation of RAAS blockade. The father was diagnosed with Alport syndrome. His consanguineous parents and his wife were healthy. All three siblings showed hematuria since infancy. Genetic analysis revealed that they shared the same gene mutations in COL4A3 in a compound heterozygous state: c.2330G&gt;A (p.Gly777A1a) from the mother and c.4354A&gt;T (p.Ser1452Cys) from the father. Although RAAS blockade was initiated for the older sister and brother when their renal function was already impaired, it did not attenuate disease progression. In the youngest brother, RAAS blockade was initiated during normal renal function stage. After the initiation, his renal function has been normal with the very mild proteinuria to date at the age of 17 years. We propose that in Alport syndrome, RAAS blockade should be initiated earlier than renal function is impaired.

症例は9ヵ月の男児で、2週間前から右頬に発疹があり、1週間前からは右腕にも発疹がみられ、ともに自然消退しなかった。3日前から1回/日程度の嘔吐が続いており、活気が低下したため前医を受診した。血液検査で血清Ca 18.5mg/dlと異常高値であり、当院へ救急搬送となった。高カルシウム(Ca)血症に対して生理食塩水の補液、フロセミド、パミドロン酸の投与を行った。入院3日目までに血清Caが正常域に低下したため、低Caミルクの投与を開始した。入院7日目に発熱、頸部、左腋窩リンパ節の腫大を認めた。炎症反応の急激な上昇を認め、化膿性リンパ節炎の合併を考慮し抗菌薬の投与を行った。入院32日目にも同様の発熱、頸部、腋窩のリンパ節腫大、炎症反応の上昇を認めた。解熱後、炎症反応はまだ高値であったが高Ca血症の再燃なく、全身状態が良好であったため入院42日目に退院となった。高Ca血症の原因検索として各種検査を行い、肉芽腫性疾患を最も疑ったが確定診断には至らなかった。

神経芽腫に対する集学的治療後に末期腎不全となり腹膜透析を施行している女児を診療中である。4歳6ヵ月時に発症、左副腎原発で多発骨、骨髄転移を認めた。大量化学療法、末梢血造血幹細胞移植、左副腎・原発腫瘍合併切除術など集学的治療により寛解が認められた。6歳1ヵ月時に再発し、再び化学療法、放射線治療、MIBG内照射を行った。6歳8ヵ月時に臍帯血移植を施行、その後再発は認められていない。同時期より腎機能障害が顕性化し、末期腎不全となり、8歳6ヵ月時に腹膜透析(PD)を導入した。手術後の癒着や大網切除の影響が懸念されたがPD導入しえた。集学的治療および腎不全のためなどから著しい低身長が認められるが、原病の再発の懸念のためGH療法は行っていない。また、将来的には腎移植を行いたいが移植に伴う免疫抑制により原病の再発が懸念され、移植時期の決定には慎重な配慮を要している。(著者抄録)

東日本大震災では、大地震に加え同時に起きた津波などのためライフラインが寸断され、日常生活のみならず医療現場においても大きな混乱が生じた。大災害の際には小児腎臓病の領域においては腹膜透析を行っている患児にとって大きな問題が生じえる。腹膜透析の特徴として、継続して行う必要があり、自動腹膜灌流装置用の電源や透析液を含めた腹膜透析関連物品が必要であり、腹膜透析の操作は家族により行われるため大災害の際にはいずれにおいても問題が生じ腹膜透析を行うことが困難となり、腹膜透析の中止は患者の死につながる。そのような事態をさけるためには、平常時から大災害への備えが大切である。東日本大震災の際の、東北大学病院小児科における小児腹膜透析患者への実際の対応と、対応に際して問題となったことを提示する。今回の我々の経験が今後起こりうる大災害時の小児腹膜透析の対応の参考になれば幸いである。(著者抄録)

症例は7ヵ月男児で、生後5ヵ月頃より軽度の咳嗽が出現した。1ヵ月間程度、軽度の咳嗽が持続し、約1kgの体重減少を認め、入院した。著明な電解質異常と代謝性アルカローシスを認めた。輸液による電解質補正を行い、入院4日目には電解質異常は改善し、入院8日目に輪液を終了した。電解質異常がないことを確認し退院した。退院3日目には体重減少と電解質異常を認め、再入院した。Bartter症候群様電解質異常から遺伝性塩類喪失性尿細管機能異常症を疑ったが、尿へのClの喪失は認めなかった。発汗過多の臨床所見に着目し、汗のClを測定したところ、高値であった。嚢胞性線維症(CF)の診断基準は満たさなかったが、不完全型のCFと診断した。その後、NaClの内服投与を行っているが、症状の再燃は認めていない。CFTR遺伝子解析を行い、父親にエクソン17bにH1085Rの変異、母親にエクソン12にY563Hの変異が認め、本児にはY563HとH1085Rの複合型ヘテロ接合変異を認め、遺伝学的にCFと診断した。

Lowe症候群はOCRL1遺伝子異常に基づく多臓器を障害する疾患であり、眼腎脳症候群ともいわれる。10歳代から次第に腎機能障害が進行し、30-40歳代で末期腎不全へ陥るとされるが、維持透析が行われることは稀である。今回我々は、急性腎障害から回復せず早期に末期腎不全へ進行し長期留置型カテーテルを用いて血液維持透析を行っているLowe症候群の1例を経験した。急性腎障害から回復すると考えられたため血液透析を導入したが、早期に末期腎不全となり、血液維持透析を継続している。本症例は末期腎不全に陥ったLowe症候群で血液維持透析を施行している日本で初の症例である。また、急性腎障害から回復せず早期に末期腎不全に至ったのは、Lowe症候群の患者の腎臓には腎障害に対する脆弱性が存在することが推測された。(著者抄録)