堀口 高彦

Type-2/eosinophilic inflammation plays a pivotal role in asthma. The identification of severe type-2/eosinophilic asthma is important for improving the management of patients with asthma. Therefore, efforts to develop non-invasive biomarkers for type-2/eosinophilic airway inflammation have been made during this decade. Currently, fraction of exhaled nitric oxide (FeNO) and serum periostin levels are considered markers of type-2/eosinophilic inflammation in asthma. However, a single-marker approach has limited the ability to diagnose severe type-2/eosinophilic asthma accurately and predict disease outcomes precisely. The present article reviews the utility of FeNO and serum periostin levels in a single-marker approach and in a multiple-marker approach in identifying patients with severe type-2/eosinophilic asthma. Furthermore, based on a sub-analysis of the Kinki Hokuriku Airway disease Conference (KiHAC), geno-endo-phenotypes of patients were stratified into four groups according to the FeNO and serum periostin levels.

【はじめに，目的】高齢患者では加齢や病態特性の影響から骨格筋量が低下するため，身体虚弱の状態に陥りやすいことが報告されている。本邦の人口動態の高齢化に伴い，今後は高齢呼吸器疾患患者が急増することが予想されることから，高齢患者のデータの蓄積が急務となる。これまでに我々は高齢呼吸器疾患患者を対象に，予後予測因子である6分間歩行距離（6MWD）には10m歩行速度と膝伸展筋力に中等度の相関があることを報告した。特に身体虚弱者の運動能力には筋力の影響が大きいと考えられるが，これまで十分に検討されていない。本研究では，高齢呼吸器疾患患者における6MWDと身体機能指標との関連に身体虚弱が及ぼす影響を検討した。【方法】研究デザインは関連研究とした。症例登録は2014年4月以降に当院呼吸器内科よりリハビリ依頼があった入院患者連続症例とし，本研究では2015年7月までの登録症例を解析対象とした。評価項目は属性として性別，年齢，Body Mass Index（BMI），改訂長谷川式簡易知能スケール（HDS-R），身体機能として握力，膝伸展筋力，10m歩行速度，6MWD，Timed up and go test（TUG），Functional reach test（FRT）を計測し，肺機能は肺活量，％肺活量，一秒率，最大吸気圧，最大呼気圧を計測した。解析には，まず対象を身体虚弱の有無で2群に分けた。身体虚弱の判定にはBMI＜18.5，10m歩行速度＞0.8m/s，握力が男性＜26kg，女性＜18kgを用い，3項目中2項目以上該当する虚弱群，それ以外を非虚弱群とした。両群の比較にはMann-Whitney検定にて，また6MWDと各指標との関連にはPearson積率相関係数を用いて検討した。統計ソフトはSPSS ver 21.0を用い，有意水準は5%とした。【結果】虚弱群は52例（男性25例，82.2±7.5歳），非虚弱群は52例（男性36例，72.9±9.7歳）であった。虚弱群は非虚弱群と比べ身体機能，肺機能ともに有意に低値を示した。6MWDと各因子との関連は，両群共に10m歩行速度，膝伸展筋力，TUG，最大吸気圧，最大呼気圧で有意な相関を認めた。膝伸展筋力は非虚弱群より虚弱群で強い相関を認めた（虚弱群：r=0.679 vs非虚弱群：r=0.406）が，その他の因子との相関係数には両群で0.1以上の差を認めなかった。【結論】虚弱患者は非虚弱患者と比べ身体機能，肺機能共に低かった。さらに6MWDと下肢筋力の関連は虚弱患者でより強いことが示された。高齢呼吸器疾患患者に対する運動容能改善を目的とした運動処方には，まず身体虚弱の有無を確認し，虚弱患者には下肢筋力トレーニングを中心としたプログラムが有効である可能性が示唆された。

Background In steroid-naive patients with asthma, several gene variants are associated with a short-term response to inhaled corticosteroid (ICS) treatment; this has mostly been observed in Caucasians. However, not many studies have been conducted for other ethnicities. Here, we aimed to determine the relationship between the annual decline in forced expiratory flow volume in one second (FEV1) and the variant of the glucocorticoid-induced transcript 1 gene (GLCCI1) in Japanese patients with asthma receiving long-term ICS treatment, taking into account the effect of high serum periostin levels, a known association factor of pulmonary function decline and a marker of refractory eosinophilic/Th2 inflammation. Methods In this study, 224 patients with asthma receiving ICS treatment for at least 4years were enrolled. The effects of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in GLCCI1, stress-induced phosphoprotein 1 (STIP1), and T gene on the decline in FEV1 of 30ml/year or greater were determined. Results Besides the known contributing factors, that is, the most intensive treatment step, ex-smoking, and high serum periostin levels (>= 95ng/ml), the GG genotype of GLCCI1 rs37973, and not other SNPs, was independently associated with a decline in FEV1 of 30ml/year or greater. When patients were stratified according to their serum periostin levels, the GG genotype of rs37973 was significantly associated with blood eosinophilia (>= 250/mu l) in the high serum periostin group. Conclusions A GLCCI1 variant is a risk factor of pulmonary function decline in Japanese patients with asthma receiving long-term ICS treatment. Thus, GLCCI1 may be associated with response to ICS across ethnicities.

[Background]Periostin, an extracellular matrix protein, contributes to subepithelial thickening in asthmatic airways, and its serum levels reflect airway eosinophilic inflammation. However, the relationship between periostin and the development of airflow limitation, a functional consequence of airway remodeling, remains unknown. [Objective]We aimed to determine the relationship between serum periostin levels and pulmonary function decline in asthmatic patients on inhaled corticosteroid (ICS) treatment. [Methods]Two hundred twenty-four asthmatic patients (average age, 62.3 years) treated with ICS for at least 4 years were enrolled. Annual changes in FEV1, from at least 1 year after the initiation of ICS treatment to the time of enrollment or later (average, 16.2 measurements over 8 years per individual), were assessed. At enrollment, clinical indices, biomarkers that included serum periostin, and periostin gene polymorphisms were examined. Associations between clinical indices or biomarkers and a decline in FEV1 of 30 mL or greater per year were analyzed. [Results]High serum periostin levels (≥95 ng/mL) at enrollment, the highest treatment step, higher ICS daily doses, a history of admission due to asthma exacerbation, comorbid or a history of sinusitis, and ex-smoking were associated with a decline in FEV1 of 30 mL or greater per year. Multivariate analysis showed that high serum periostin, the highest treatment step, and ex-smoking were independent risk factors for the decline. Polymorphisms of periostin gene were related to higher serum periostin levels (rs3829365) and a decline in FEV1 of 30 mL or greater per year (rs9603226). [Conclusions]Serum periostin appears to be a useful biomarker for the development of airflow limitation in asthmatic patients on ICS.

Background: Periostin, an extracellular matrix protein, contributes to subepithelial thickening in asthmatic airways, and its serum levels reflect airway eosinophilic inflammation. However, the relationship between periostin and the development of airflow limitation, a functional consequence of airway remodeling, remains unknown. Objective: We aimed to determine the relationship between serum periostin levels and pulmonary function decline in asthmatic patients on inhaled corticosteroid (ICS) treatment. Methods: Two hundred twenty-four asthmatic patients (average age, 62.3 years) treated with ICS for at least 4 years were enrolled. Annual changes in FEV1, from at least 1 year after the initiation of ICS treatment to the time of enrollment or later (average, 16.2 measurements over 8 years per individual), were assessed. At enrollment, clinical indices, biomarkers that included serum periostin, and periostin gene polymorphisms were examined. Associations between clinical indices or biomarkers and a decline in FEV1 of 30 mL or greater per year were analyzed. Results: High serum periostin levels (>= 95 ng/mL) at enrollment, the highest treatment step, higher ICS daily doses, a history of admission due to asthma exacerbation, comorbid or a history of sinusitis, and ex-smoking were associated with a decline in FEV1 of 30 mL or greater per year. Multivariate analysis showed that high serum periostin, the highest treatment step, and ex-smoking were independent risk factors for the decline. Polymorphisms of periostin gene were related to higher serum periostin levels (rs3829365) and a decline in FEV1 of 30 mL or greater per year (rs9603226). Conclusions: Serum periostin appears to be a useful biomarker for the development of airflow limitation in asthmatic patients on ICS.

近年、ペット飼育の増加が喘息の増悪因子の一つと考えられている。核家族化、少子化、独身者の増加などの社会事情と結びつき、動物がもつ癒しの力が今日のペットブームにつながっていると考えられるが、時にはペットが人間の健康を脅かす事も認識する必要がある。原因抗原として最も重要なアレルゲンは吸入アレルゲンであり、ペットアレルゲンは、ダニなど他の吸入アレルゲンに比し粒子が小さく空気中に長く停滞するため回避することが難しい。今回我々はフェレットが喘息増悪の原因抗原と考えられた成人喘息3例を経験したので報告する。症例1:40歳女性、主訴:咳嗽、喫煙歴:なし、飼育歴:フェレット(オス1匹で屋内7年間)、現病歴:フェレット飼育開始2年後頃より咳嗽が出現し、徐々に増悪したため当院を受診した。病歴、検査所見などより成人気管支喘息(Atopic type)と診断した。治療開始し一旦は改善するが症状が完全に消失することはなかった。定期受診が困難で、数ヵ月毎に発作を繰り返し救急外来受診を繰り返していた。症例2:74歳女性:主訴:咳嗽、喘鳴、喫煙歴:なし、飼育歴:フェレット(オス1匹で屋内5年間)、現病歴:約5年前フェレットとハムスター飼育後より咳嗽、喘鳴が出現し、当院当科紹介受診となった。病歴、検査所見などより成人気管支喘息(atopic type)と診断した。治療開始するも症状が完全に消失することはなかった。症例3:45歳女性、主訴:咳嗽、呼吸困難、喫煙歴:約20年×20本/日、飼育歴:フェレット(オス1匹で屋内3年間)、現病歴:約3年前よりフェレット飼育。最近になり咳嗽、呼吸困難、喘鳴が出現し、近医受診し当科紹介受診となった。病歴、検査所見などより成人気管支喘息(atopic type)と診断した。治療開始し症状は一時軽快したが完全に消失することはなかった。(著者抄録)

今回著者らは成人気管支喘息患者におけるゴキブリを含む昆虫アレルゲンの重要性を検討した。【対象と方法】当院を受診した成人喘息患者161例(平均年齢52.0±18.3歳、男性70例、女性91例)を対象に、昆虫3種、室内塵関連3種、花粉3種、真菌1種、動物3種の特異IgE抗体を測定した。【結果】特異IgE抗体保有率はゴキブリ16.1%、ガ31.1%、ユスリカ13.7%であった。スギが48.4%と最も高く、次いで室内塵関連が高値で、ガは室内塵関連と同程度であった。年齢別の抗体保有率ではいずれの年齢においてもスギ、室内塵関連、ガが高率に検出された。抗体保有率の順位では、高齢者で昆虫アレルゲンの順位が上昇した。昆虫アレルゲンと他のアレルゲンの重複感作数の比率ではいずれの昆虫も単独感作例は少なく、ゴキブリ、ユスリカは6アレルゲン以上に重複感作している症例を60%以上認めた。またゴキブリはガ、ハウスダストに高率に重複感作を認めた。IgE抗体価の相関はゴキブリとユスリカ(R=0.905、P<0.001)、ゴキブリとガ(R=0.583、P<0.001)、ガとユスリカ(R=0.669、P<0.001)のIgE抗体価に有意な相関関係を認め、特にゴキブリとユスリカ間に強い相関関係を認めた。ゴキブリと室内塵関連のIgE抗体価に有意な関連性は認めなかった。ゴキブリIgE抗体価と呼吸機能、気道炎症パラメータに有意な関連性は認めなかった。【考察】吸入性昆虫アレルゲンは気道アレルギー疾患の感作アレルゲンとして独立しており、さらに現代社会の環境変化にともない吸入アレルゲンとしてのゴキブリがその重要性を増している。昆虫アレルゲンの重要性を認識することは、喘息症状の管理・予防に有用であると考えられた。(著者抄録)

＜Key Points＞気管支喘息とCOPDの主な違いは、前者は気道の慢性好酸球性炎症であり、後者は気道の慢性好中球性炎症である。気管支喘息は気道の慢性好酸球性炎症であり、リモデリング、難治化を予防するため、第1選択薬として吸入ステロイドを使用する。COPDは気道の慢性好中球性炎症であり、気道・肺胞の破壊が起こる。治療は長時間作用性気管支拡張薬が第1選択薬となる。気管支喘息もCOPDも第1選択薬は吸入薬であり、複数の剤形が存在するため吸入指導が非常に重要となる。高齢者においては、気管支喘息とCOPDの合併例(オーバーラップ症候群)の比率が高く、ICSやICS/LABA配合剤の早期導入が推奨される。(著者抄録)

近年COPDは全身性炎症性疾患と認識されるようになり、さらにスタチンの使用がCOPDの生命予後改善に寄与するとの報告がなされるようになった。本研究では、血清脂質異常症を合併したCOPD患者に対するピタバスタチンの有用性を検討した。当施設通院中の%FEV1が50%以上の血清脂質異常症合併COPD患者26例で、文書同意が得られた患者を対象とした。ピタバスタチン投与前と投与3ヵ月後に炎症性マーカーを測定し比較検討した。結果、ピタバスタチン投与3ヵ月後で高感度CRPは有意に低下した(2,778.8±4,713.9ng/ml、1,035.9±1,598.7ng/ml、p=0.0083)。スタチンはCOPDの全身性炎症に有用である可能性が示唆された。(著者抄録)

近年、ペット飼育の増加が喘息の増悪因子の1つと考えられている。著者らはフェレット喘息と確定した3症例を報告した。フェレット喘息の確定診断はフェレットアレルゲンの安全性が確認されていないため、臨床経過とUniCAP100を用いた血清学的診断法を用いた。今後もペットの飼育者は増加する可能性があり、喘息コントロールが不良な場合、ペットによる増悪の可能性も考慮し、詳細な問診を行う必要があると思われた。(著者抄録)

通院中の成人気管支喘息患者に対して喘息治療薬の投与形態に関するアンケートを行った。64歳以下群98例、65〜74歳群64例、75歳以上群60例であった。1番好む薬の種類は、3群とも「経口薬」が最も多く50%を超えた。「貼付薬」を1番好むと回答した患者は64歳以下群14%に対して、65〜74歳群、75歳以上群とも27%と高値であった。患者が望む1日の使用回数については、64歳以下群では「1日1回」が最も多かった(57%)が、65〜74歳群、75歳以上群とも「1日2回」がそれぞれ57%、54%と「1日1回」を上回った。服用を忘れやすいのは、いずれの群でも「経口薬」が最も多く、64歳以下群54%、65〜74歳群44%、75歳以上群55%であった。次に忘れやすいのは「吸入薬」であり、「貼付薬」は少なかった。吸入器を「できれば使いたくない」と回答した割合は高齢化とともに増加を認めた。