原口 亮

若年者の頻脈性不整脈および心臓突然死の原因の1つである Wolff-Parkinson-White (WPW) 症候群は，心臓内の正常な刺激伝導路とは別に先天的に心房と心室とをつなぐ副伝導路が存在する疾患である．これまでに我々は心房筋・心室筋・副伝導路からなる数理モデルを構築した上で，コンピュータシミュレーションにより，副伝導路の大きさ・心房・心室の導電率・副伝導路の導電率が副伝導路を介した伝導にどのような影響を与えるのかをsource-sink の概念に基づいて明らかにした．しかしながら，イオンチャネル電流と伝導の実際との関連は明らかではない．そこで我々は年齢によるイオンチャネル電流の差異を模擬できる膜電位モデルを構築した上で，心房・心室・副伝導路のイオンチャネル電流が副伝導路を介した伝導にどのような影響を与えるのかについてコンピュータシミュレーションによる検討を行なった．それにより，小児・成人・老年いずれの場合においても，イオンチャネル電流の変化は副伝導路を介した伝導に影響を及ぼさないという結果が得られた．本研究の結果は，副伝導路における伝導の成立およびWPW症候群の顕在化はsource-sink関係が支配的な要因であることを示唆している．

<sec xml:lang="en"> <title>Background</title> <p xml:lang="en">Detection of the fiber orientation pattern of the myocardium using diffusion tensor magnetic resonance imaging lags ≈12 weeks of gestational age (WGA) behind fetal myocardial remodeling with invasion by the developing coronary vasculature (8 WGA). We aimed to use diffusion tensor magnetic resonance imaging tractography to characterize the evolution of fiber architecture in the developing human heart from the later embryonic period. </sec> <sec xml:lang="en"> <title>Methods and Results</title> <p xml:lang="en">Twenty human specimens (8–24 WGA) from the Kyoto Collection of Human Embryos and Fetuses, including specimens from the embryonic period (Carnegie stages 20–23), were used. Diffusion tensor magnetic resonance imaging data were acquired with a 7T magnetic resonance system. Fractional anisotropy and helix angle were calculated using standard definitions. In all samples, the fibers ran helically in an organized pattern in both the left and right ventricles. A smooth transmural change in helix angle values (from positive to negative) was detected in all 16 directions of the ventricles. This feature was observed in almost all small (Carnegie stage 23) and large samples. A higher fractional anisotropy value was detected at the outer side of the anterior wall and septum at Carnegie stage 20 to 22, which spread around the ventricular wall at Carnegie stage 23 and in the early fetal samples (11–12 WGA). The fractional anisotropy value of the left ventricular walls decreased in samples with ≥13 WGA, which remained low (≈0.09) in larger samples. </sec> <sec xml:lang="en"> <title>Conclusions</title> <p xml:lang="en">From the human late embryonic period (from 8 WGA), the helix angle arrangement of the myocardium is comparable to that of the adult, indicating that the myocardial structure blueprint, organization, and integrity are already formed. </sec>

若年者の頻脈性不整脈および心臓突然死の原因の1つである Wolff-Parkinson-White (WPW) 症候群とは，心臓内の正常な刺激伝導路とは別に先天的に心房と心室とをつなぐ副伝導路が存在する疾患である．最近我々は病理画像から副伝導路の3次元画像再構築を行い形態的特徴の検討を行った．しかしながら，副伝導路の形態的特徴や電気生理的特徴と，副伝導路を介する伝導の実際との関係は明らかではない．そこで我々は副伝導路を介した伝導を模擬できるモデルを構築した上で形態的特徴や電気生理的特徴を変化させながらコンピュータシミュレーションを行うことで，伝導が成立するための形態的・電気生理的な条件の検討を行った．心房から心室への伝導，心室から心房への伝導いずれの場合も，副伝導路の伝導率が高い場合には伝導が生じず，伝導率が低い場合に伝導が生じることが分かった．このような直感と反する結果となる原因として，伝導率が高いとelectrotonic currentが上昇し，副伝導路から心房・心室筋へ繋がり形態が大きく変化する部位にて興奮伝導の維持が難しくなることが考えらえる．本研究の結果は，副伝導路自体は先天的に存在するにも関わらずWPW症候群の症状が顕在化するタイミングは人それぞれであることと関連するかもしれない．

心室性不整脈の発生メカニズムの一つとして，右室流出路における電気的興奮の伝導異常が考えられている．本研究では，コンピュータシミュレーションを用いて不整脈の発生メカニズムを理論的に検討することを目的とした．心室内における電気的興奮の広がりを再現するために，約2000万のユニットで構成された両心室モデルを構築した．心室内における伝導障害を再現するために，心筋組織の一部に対してユニット間の電気的結合を弱くした．伝導障害領域の大きさや障害の程度などの条件を変えながらシミュレーションを実行し，不整脈が誘発される条件について検討した．伝導障害領域が右室自由壁にある場合と右室流出路に伝導障害がある場合を比較すると，右室流出路にある場合の方が不整脈の誘発性が高い結果となった．右室流出路周辺は，解剖学的に心室壁の厚さの変化や心筋細胞の電気生理学的不均一性が大きく，この領域に伝導障害が形成されると，電気的興奮が旋回しやすくなることを示していると考えられた．

不整脈の起源となる心室性期外収縮の治療を行うためには、期外収縮の起源を同定する必要がある。本研究では、12誘導心電図から再構成したベクトル心電図の特徴量について検討した。(著者抄録)

【背景】脳梗塞や心不全を引き起こす心房細動(AF)には，肺静脈異常興奮を隔離するカテーテルアブレーション（心筋焼灼）が標準術式である．しかし，慢性化したAFにその術式はあまり有効でなく，AFのリアルタイム映像化に基づく新たな治療戦略が模索されている．【方法】標準術式に抵抗性を示すAFの患者に対し，我々が開発したリアルタイム臨床不整脈映像化システム（ExTRa Mapping）を適用した．心内電位に基づきAFを瞬時に映像化した上で，維持機構であるローター（機能的な興奮旋回）をミニマルな焼灼で制御し(図)，長期予後を含めた臨床的有効性を検討した．【結果】(1)映像化されたAFは，不定在かつ不安定な動態を示す複数ローターで構成され，心房内に偏在するローターの存在確率には時間的再現性があった．(2)従来は心筋を瘢痕化させる強い焼灼が求められたが，AF維持機構を修飾しローターを制御するには，心筋を軽く変性させるミニマル焼灼でも十分なことが，本術後フォローで判明したAF根治率の高さ（79%）から推察された．【結語】標準術式抵抗性AFに対する新たなアブレーション治療戦略の構築に，AFのリアルタイム映像化によるローター制御が有用と強く示唆された．

心臓突然死の原因となる心室細動の発生メカニズムとして，心筋組織内の電気的興奮伝播の不均一性が考えられている．しかしながら，メカニズムの詳細については不明な点が多い．我々の研究グループでは，長年，心臓形状モデルを用いた電気的興奮伝播のシミュレーション研究を行ってきている．本研究では，心室形状モデルを用い，スーパーコンピュータによる電気的興奮伝播のシミュレーションを実行し，電気的興奮伝播が遅延する領域の部位，大きさ，遅延の程度と不整脈の誘発性および持続性との関係について，心電図と位相特異性との観点から検討した．その結果，右室流出路における電気的興奮伝播の遅延は，他の領域に遅延がある場合と比較して，心室性不整脈の誘発性が高いことが明らかとなった．本セッションでは，シミュレーションによる不整脈研究の成果，将来の不整脈の制御や治療などに向けた展望について議論する．

【背景】非発作性心房細動（Non-PAF）に対するカテーテルアブレーション戦略として，心房細動（AF）の駆動領域（driver）を反映する間接指標を標的としたAF driver修飾が提案されたが，あまり治療効果が出ていない現状がある．間接指標によるAF driver同定には限界があり，心房細動のリアルタイム映像化による真のAF driver同定が模索されてきた． 【方法】Non-PAF患者連続49人のうち，肺静脈隔離術後もAF誘発性が残った28人に対し，我々が開発したリアルタイム臨床不整脈映像化システム「ExTRa Mapping」でAF中の興奮動態を観察した．興奮旋回の頻度を反映する非受動興奮率（%NP）に基づき非受動興奮領域（NPA）を検出し，NPAとAF driverを反映するとされてきた間接指標の関係およびNPAを標的としたアブレーションの有用性を検証した． 【結果】(1) NPAにおける典型的な興奮動態は，meandering rotorsやmultiple waveletsといった定在しない興奮旋回であった．(2) NPAはAF driverの間接指標である分裂電位領域や低電位領域との間に有意な相関を認めなかった（それぞれP=0.990とP=0.155）．(3) アブレーション後のAF非再発率は8.1±4.2か月のフォローで79%であった． 【結語】Non-PAFアブレーションにおいて治療標的となるAF driverを同定するには，それを反映するとされてきた従来型の間接指標よりも，ExTRa MappingによるAF興奮動態のリアルタイム映像の方が有用と示唆された．

Background The atrioventricular (AV) node is the only compartment that conducts an electrical impulse between the atria and the ventricles. The main role of the AV node is to facilitate efficient pumping by conducting excitation slowly between the two chambers as well as reduce the ventricular rate during atrial fibrillation (AF). Methods Using computer simulations, we investigated excitation conduction from the right atrium to the bundle of His during high-rate atrial excitation with or without partial blocking of the calcium or potassium ionic current. Results Our simulations revealed differences in rate reduction and repolarization effects between calcium and potassium current blocking and high degree of potassium current blocking required to reduce the ventricular rate during AF. Conclusions Our simulation results explain why potassium current blockers are not recommended for controlling ventricular rate during AF.

This chapter presents examples of medical image understanding algorithms using computational anatomy models explained in Chap. 2. After the introductory in Sect. 3.1, Sect. 3.2 shows segmentation algorithms for vertebrae, ribs, and hip joints. Segmentation algorithms for skeletal muscle and detection algorithms for lymph nodes are explained in Sects. 3.3 and 3.4, respectively. Section 3.5 deals with algorithms for understanding organs/tissues in the head and neck regions and starts with computational neuroanatomy, followed by analysis and segmentation algorithms for white matter, brain CT, oral regions, fundus oculi, and retinal optical coherence tomography (OCT). Algorithms useful in the thorax, specifically for the lungs, tracheobronchial tree, vessels, and interlobar fissures from a thoracic CT volume, are presented in Sect. 3.6. Section 3.7 provides algorithms for breast ultrasound imaging, i.e., mammography and breastMRI. Cardiac imaging algorithms in an echocardiographic image sequence and MR images as well as coronary arteries in a CT volume are explained in Sect. 3.8. Section 3.9 deals with segmentation algorithms of abdominal organs, including the liver, pancreas, spleen, kidneys, gastrointestinal tract, and abdominal blood vessels, followed by anatomical labeling of segmented vessels.

<p>【背景】非発作性心房細動（Non-PAF）に対するカテーテルアブレーション治療戦略として，肺静脈隔離術（PVI）後にも心房細動の駆動力となっている旋回興奮波（AF driver）を修飾することが提案されている．しかし，AF driverの最適な検出方法は未解決のため，そのアプローチ自体の限界も指摘され始めている．【方法】Non-PAFの複雑な興奮波ダイナミクスを瞬時に映像化するため，最近我々はin silicoとAIを統合したオンライン－リアルタイム位相マッピングシステム（ExTRa Mapping）を開発した．本システムを24名のNon-PAF患者（64±9歳、持続3.5±4.3年）に適用し，非受動興奮が観察される時間割合（%NP）を指標にしたカテーテルアブレーションの有用性を評価した．【結果】(1) 8例ではPVI後にAF誘発性が無くなったため，ExTRa Mappingは実施しなかった．(2) ExTRa Mapping実施の16例では，AF driverを含むと考えられる高%NPの非受動興奮領域（NPA）でmultiple wavelets（12±5%）やmeandering rotor（30±7%）を多く観察した．(3) NPA標的アブレーション直後の再マッピングでは，%NPが65±12%から36±20%に減少していた（P <0.001）．(4) 非再発率は 7.7±4.0か月のフォローで81%であった．(5) 難治性心房頻拍での再発は１例のみ（5%）と極めて少なかった．【結語】ExTRa MappingはAF driverの検出と修飾評価に有用で，Non-PAFアブレーションの長期成績を大幅に改善する可能性が示唆された．</p>

<p>Our research group have been conducting simulation studies for analyzing arrhythmia such as sick sinus syndrome, atrial fibrillation, ventricular tachycardia and fibrillation using multi-scale heart models with personal computer and supercomputer. One purpose of our simulation studies is to stratify the arrhythmic risk non-invasively using computer simulation. Recent study has shown that conduction delay around the right ventricular outflow tract is one of the mechanisms to induce ventricular arrhythmias such as Brugada syndrome. Our findings from computer simulation suggest that our model may be useful to stratify the arrhythmic risk in the Brugada syndrome. In this symposium, we will present our simulation scheme and recent progresses. In addition, we would like to discuss our future prospect and the possibility of computer simulation.</p>

<p>Effectiveness of electrogram-based ablation for chronic atrial fibrillation (CAF) is still controversial.</p><p>Methods: To develop a new approach to driver ablation, we recently developed a novel online rapid CAF visualization system (ExTRa Mapping), and conducted catheter ablation in 15 CAF patients.</p><p>Results: (1) ExTRa Mapping demonstrated no stationary rotors. Instead, regions with passive activations and/or non-passive activations (multiple wavelets and meandering rotors) were observed. (2) ExTRa-guided ablation targeting non-passive activations terminated the CAF or reduced the CAF inducibility.</p><p>Conclusion: The ExTRa Mapping could open a new avenue for CAF ablation.</p>

Background: Cardiomyocytes located at the ischemic border zone of infarcted ventricle are accompanied by redistribution of gap junctions, which mediate electrical transmission between cardiomyocytes. This ischemic border zone provides an arrhythmogenic substrate. It was also shown that sodium (Na+) channels are redistributed within myocytes located in the ischemic border zone. However, the roles of the subcellular redistribution of Na+ channels in the arrhythmogenicity under ischemia remain unclear. Methods: Computer simulations of excitation conduction were performed in a myofiber model incorporating both subcellular Na+ channel redistribution and the electric field mechanism, taking into account the intercellular cleft potentials. Results: We found in the myofiber model that the subcellular redistribution of the Na+ channels under myocardial ischemia, decreasing in Na+ channel expression of the lateral cell membrane of each myocyte, decreased the tissue excitability, resulting in conduction slowing even without any ischemia-related electrophysiological change. The conventional model (i.e., without the electric field mechanism) did not reproduce the conduction slowing caused by the subcellular Na+ channel redistribution. Furthermore, Na+ channel blockade with the coexistence of a non-ischemic zone with an ischemic border zone expanded the vulnerable period for reentrant tachyarrhythmias compared to the model without the ischemic border zone. Na+ channel blockade tended to cause unidirectional conduction block at sites near the ischemic border zone. Thus, such a unidirectional conduction block induced by a premature stimulus at sites near the ischemic border zone is associated with the initiation of reentrant tachyarrhythmias. Conclusions: Proarrhythmia of Na+ channel blockade in patients with old myocardial infarction might be partly attributable to the ischemia-related subcellular Na+ channel redistribution.

The Purkinje network is one of the electrical excitation conduction systems in the heart and represents the most distal portion of the ventricular conduction system. Gap junction channels provide a pathway for electrical signaling between cells. A recent study identified a mutation that reduces the gap junction conductance in patients with ventricular arrhythmias. To elucidate underlying mechanisms, we studied the relationship between gap junction conductance in the Purkinje network and ventricular arrhythmias using computer simulations. We constructed His-Purkinje-ventricular network models composed of ≈13,000 cells, in which neighbouring cells were connected by gap junction channels. At lower gap junction conductances, reentrant beats occurred. When one of the reentrant circuits was disconnected, reentrant beats did not persist in many cases as a consequence of altering dynamics in excitation conduction. Our simulation results suggest that both Purkinje network structure and gap junction conductance are important factors for generating arrhythmias in the Purkinje network.

Recently, arrhythmia studies have been attempted to use myocardial sheets consisting of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CM). However, whether the electrophysiological property of hiPSC-CM is consistent with that of original human cardiomyocytes (hCM) is still unclear. In the present study, in silico myocardial sheets of hCM and hiPSC-CM were constructed, and simulations of spiral wave reentry were performed. Then we found that (1) conduction velocity (CV) in the hiPSC-CM sheet was ~5 cm/s, which was ~1/10 of CV in the hCM sheet, (2) mean excitation frequency (mEF) during the spiral wave reentry in the hiPSC-CM sheet was ~0.9Hz, whereas that in the hCM sheet was 5-6Hz identical to real human ventricular fibrillation ~6Hz, and (3) both the CV and mEF in the hiPSC-CM sheet model were very consistent with previous experimental data. Such in silico analytical approach might fill the gap between hiPSC-CM and original hCM sheets.