伊藤 美紀子

リン代謝調節の中心臓器は腎臓であり,血中リン濃度維持の要である。腎近位尿細管にはNaPi-IIaおよびNaPi-IIcが局在しており,リン再吸収を担っている。これらの輸送体は,複数のタンパク質と複合体を形成することで副甲状腺ホルモンPTHやFGF23による調節を受けることが可能となる。特にNa+/H+exchanger regulatory factor1などNaPi-IIの調節を担う多くのタンパク質は,高リン血症や異所性石灰化の治療を考えるうえで興味ある分子標的である。(著者抄録)

腎におけるリン(P)再吸収異常はさまざまな疾患に関係している。近位尿細管刷子縁膜のナトリウム(Na)依存性Pトランスポーター(NaPi-IIa/NaPi-IIc)はP再吸収の中心である。副甲状腺ホルモン(PTH)によるP利尿効果は、NaPi-II aの細胞内へのエンドサイトーシスを亢進させることにより生じる。NaPi-II aは細胞膜上で複数のPDZ([PSD-95/Disc-large/ZO-1]-binding proteins)タンパクと複合体を形成している。一方、NaPi-II cもPTHによるエンドサイトーシスを受けるが、その細胞内輸送経路はNaPi-II aとは異なるものと推察される。また、FGF23/klotho経路がミネラル代謝において重要な役割を担う事が明らかにされた。FGF23/klothoによるP再吸収機構調節についても要約する。(著者抄録)

Klotho(kl/kl)マウスは、多彩な早期老化症状を呈し、カルシウム(Ca)/リン(P)代謝異常を示すモデルである。その原因遺伝子α klothoは、新しいP代謝調節因子であるfibroblast growth factor 23(FGF23)と協調してP代謝やビタミンD合成の制御に関与することが明らかにされた。我々は、kl/klマウスに見られる高P血症の発症機構について検討した。本マウスの高P血症は、腸管および腎におけるP吸収・再吸収を担うtype IIナトリウム依存性リン酸(Na/Pi)a,b,cトランスポーターの異常な発現増加によるものであった。kl/klマウスはFGF23の血中濃度が非常に高値であるが、α klotho発現が抑制されていることより、FGF23の作用に対する抵抗性が観察された。ビタミンD合成やP代謝におけるFGF23の作用には、α Klothoの存在が重要であることが示唆された。(著者抄録)